Le système par caméra vidéo DrugCam© permet-il une sécurisation absolue des préparations de chimiothérapies ?

La production d’anticancéreux engendre plusieurs risques pouvant survenir à n’importe quelle étape. Un double contrôle humain pendant l’étape de préparation est préconisé. Néanmoins, il atteint rapidement des limites, tant en termes de ressources en personnel que d’efficacité. Ainsi, plusieurs alternatives ont été développées : les techniques « post-production », les techniques « in-process », et une technique combinant les deux : la robotisation.

Le système DrugCam© propose une approche de contrôle des préparations avec un système vidéo « intelligent » qui fournit des vérifications automatiques du processus, idéalement pendant les étapes critiques de la préparation.

Le système DrugCam© est composé de caméras positionnées à l’extérieur de la zone de travail, et utilise deux modules informatiques. Le module « Assist » permet l’analyse in process par l’opérateur qui est suivi en temps réel et est alerté en cas d’erreur.

Le module « Contrôle », accessible via une plateforme web, permet la libération pharmaceutique en post-production.

Des auteurs ont évalué les performances de ce système :

• par analyse qualitative via la reconnaissance de flacons de médicaments cytotoxiques
• par analyse quantitative via la validation de volumes d’échantillons.

Cette étude multicentrique a été menée à la fois dans l’unité de préparation de chimiothérapie du centre hospitalier de la Rochelle, et dans celle de l’institut Paoli de Marseille.

L’analyse qualitative a été évaluée en déterminant la sensibilité (faux positifs détectés par le système), la spécificité (faux négatifs détectés) et la précision de la détection de flacons de cytotoxiques, testés individuellement 100 fois.

L’analyse quantitative a été évaluée au moyen de la précision de lectures de graduations de seringues de différents volumes, lues 10 fois. La luminosité en fonction de la position de la caméra et des isolateurs a également été évaluée.

L’analyse qualitative a été réalisée sur 120 flacons (dont 17 dans les deux sites). La sensibilité était de 100% pour 84,2% des flacons et d’au moins 97% pour tous les flacons. La précision était d’au moins 98,5 % pour tous les flacons. L’analyse quantitative a testé 1164 graduations, soit 11640 lectures, et 244 erreurs (2,1%), dont 94% concernait la graduation la plus proche. Le taux d’erreur était lié au volume de la seringue, avec un taux maximal (5,3%) pour les seringues de 1 mL. 3% des graduations testées étaient en dehors de la limite admissible de 5%, dont 65,7% pour un volume inférieur à 0,13 mL. Aucun impact lié aux conditions d’éclairage n’a été observé, sur les paramètres de sensibilité et précision.

EuPFI 2022 (14è édition) : développement du moxidectine chez l’enfant dans les maladies tropicales négligées

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Hannah Batchelor, professeur au Strathclyde Institute of Pharmacy and Biomedical Sciences à Glasgow (UK) a présenté la démarche de développement d’une formulation pédiatrique de moxidectine, un anti-parasitaire, utile dans un certain nombre de maladies tropicales négligées.

La démarche a été entreprise avec le soutien du Medicines development in global health.

A ce jour il existe une spécialité de Moxidectine 2 mg en comprimé non pelliculé.

Ce médicament est indiqué selon la FDA pour le traitement de l’onchocercose chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans, à la dose de 8 mg par jour.

L’onchocercose concerne en Afrique 218 millions de personnes à risque. La fourniture de l’ivermectine avec administration de masse est actuellement l’une des principales stratégies mises en œuvre pour éliminer l’onchocercose.

Or, pour conduire à l’éradication et diminuer les réservoirs en Afrique, il est nécessaire de traiter également les enfants. 

La moxidectine, potentiellement plus efficace que l’ivermectine, pourrait, dans ce cadre, être utile chez l’enfant, avec la nécessité de développer une formulation pédiatrique. Elle présente aussi l’intérêt aussi dans les filarioses et pour des maladies vétérinaires liées à des ectoparasites.

Le projet MINIMOX correspond à ce développement ; il a été permis grâce à des fonds européens de 2020.

De nombreux points doivent être pris en compte pour le développement d’une forme adaptée de cette molécule. Des contraintes de stabilité en zone tropical, l’évitement de forme liquide et de la nécessité de ne pas employer de dispositif d’administration ; une flexibilité dans les doses qui doit être comprise entre 2 et 36 mg, pour un médicament adapté idéalement entre 1 et 4 ans.

La molécule est peu soluble dans l’eau, photosensible, a un faible écoulement, une faible densité apparente et colle aux surfaces.

Un projet en parallèle a évalué auprès des populations locales les attendus pour de tels traitements (EDCTP project).

Des comprimés de 4 ou 8 mg ont été développés, obtenus par compression directe. Leur profil biopharmaceutique a été évalué, par des profils de dissolution et avec une désintégration plus rapide que la forme adulte à 2 mg ; les premiers éléments retrouvent une instabilité liée à l’humidité, avec potentiellement l’ajout de dessicant. La stabilité des médicaments a été évaluée dans un flacon pilulier, ouvert quelques jours.

Suite du projet consiste en le scale up (changement d’échelle de production), la production (« manufacturing ») et la réalisation d’un DME, avant le démarrage d’un essai clinique.

Parution de la nouvelle version des Bonnes Pratiques de Préparation !

Les bonnes pratiques de préparation (BPP) sont le référentiel opposable employé par les pharmaciens en officine et à l’hopital afin de garantir la qualité de leurs préparations pharmaceutiques.

Cette nouvelle version, disponible sur le site de l’ANSM, actualise celle de 2007 et a été élaborée par un Comité spécialisé scientifique temporaire (CSST) créé en 2016, notamment suite aux conclusions de l’IGAS sur des cas de contaminations survenues chez des nouveaux nés ayant reçu des préparations individualisées de nutrition parentérale. Ce CSST incluait des pharmaciens hospitaliers, officinaux, inspecteurs et universitaires, ainsi qu’à partir des propositions formulées lors de plusieurs consultations publiques. Elle devait également prendre en compte les évolutions scientifiques et réglementaires (étiquetage, …) depuis les précédentes BPP de 2007.

Cette nouvelle version est applicable à partir du 20/09/2023. D’ici là, la version des BPP de 2007 est celle qui s’applique.

On retrouve dans cette nouvelle version les nouvelles règles des bonnes pratiques organisées en 9 chapitres généraux, des annexes et deux lignes directrices (LD1 : Préparations de médicaments stériles et LD2 : Préparations de médicaments contenant des substances pouvant présenter un risque pour la santé et l’environnement), ainsi qu’un glossaire.

Deux autres lignes directrices (qui ont été soumises en enquête publique) devraient être rendues disponibles prochainement :

• LD3, sur les Préparations rendues nécessaires par les recherches impliquant la personne humaine, y compris préparations de médicaments expérimentaux et
• LD4, sur les Préparations de médicaments radiopharmaceutiques.

Par rapport à la précédente version de 2007, l’ANSM indique que :

« Cette version actualisée prévoit :

• l’amélioration des démarches d’analyse de risque, grâce à différentes annexes pédagogiques ainsi qu’une approche pour aider à étudier la pertinence et la faisabilité technique de la préparation ; pour ce faire, un modèle de dossier de préparation est mis à disposition ;
• l’élargissement des contrôles, y compris via de la sous-traitance, en lien avec les préconisations du rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur l’évaluation des pratiques en matière de nutrition parentérale pédiatrique de janvier 2015. Des recommandations sont ainsi formulées concernant les tests à effectuer et leur fréquence ;
• le renforcement de la formation des opérateurs, avec notamment des exemples de fréquence des formations (en particulier concernant la préparation de médicaments stériles) ;
• une modification des quantités maximales produites par lot, qui correspondront désormais à un nombre maximal de patients potentiellement traités par la préparation réalisée. »

Publication annexe 1 des GMP (BPF) portant sur la fabrication des médicaments stériles

L’annexe 1 des GMP (BPF) portant sur la fabrication des médicaments stériles vient enfin d’être publiée ! Cliquez ici pour la consulter en contexte.

Acétate de sodium à la place du chlorure de sodium en nutrition parentérale, chez les prématurés ?

Les reins des grands prématurés sont encore en cours de maturation à la naissance. Cela entraine des risques de déséquilibres électrolytiques lors des premières semaines de vie. La nutrition parentérale parfois mise en œuvre vient pallier le manque engendré par le défaut de réabsorption et d’excrétion des reins des nouveaux nés. Parmi les ions apportés par la NP, on retrouve notamment le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le phosphate.

Le chlorure de sodium (NaCl) est l’une des sources d’apport en sodium dans les poches de NP. En plus des ions sodium, il apporte des ions chlorures. L’immaturité des tubules rénaux majore le risque d’accumulation des ions chlorures, conduisant à terme à un risque d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Les recommandations de l’ESPGHAN de 2018, basées sur une littérature ancienne, préconisent dans ce contexte de remplacer l’apport sodique par un autre sel, du type lactate de sodium ou acétate de sodium (AS) pour réduire le risque de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Il y a peu d’études dans la littérature qui s’intéressent à l’impact de la source d’apport en sodium pour la nutrition parentérale sur la survenue de l’acidose métabolique. Ali et al ont publié un article en 2020 dans le journal de la société coréenne de gastroentérologie pédiatrique, qui compare l’utilisation de NaCl versus AS sur la survenue d’acidose métabolique chez des prématurés (âge gestationnel <33 semaines) dans un hôpital universitaire Malaisien.

Les auteurs ont mis en place un essai mono centrique prospectif contrôlé randomisé en double aveugle, incluant 26 nouveaux nés dans chaque bras (NaCl et AS). Les critères de jugement principaux étaient le dosage du pH et de l’excès de base ; les critères de jugement secondaires étaient la survenue de comorbidités (dysplasie broncho-pulmonaire, hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante…). Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative sur le pH ou l’excès de base sur les 6 premiers jours de NP des enfants (p = 0,11 et p = 0.13 respectivement). Un décès était relevé dans chaque bras. L’utilisation de NaCl n’entrainait pas non plus de sur risque de morbidité, à l’exception de la dysplasie broncho-pulmonaire plus fréquente sous NaCl (p = 0.01). Dans la prise en charge, les enfants dans le groupe NaCl ont reçu davantage de supplémentation par bicarbonate de sodium.

Cette étude ne montre pas de réduction significative de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique sous AS versus NaCl sur les 6 premiers jours de NP, en revanche les courbes du pH et de l’excès de base divergent entre J4 et J6 (p <0.05). Par ailleurs, les auteurs n’ont pas précisé si les enfants avaient des apports de chlore en dehors de la NP (médicaments injectables…), sachant aussi que potentiellement les acides aminés et le chlorure de potassium sont également susceptibles d’apporter du chlore. Enfin les auteurs n’ont pas étudié la chlorémie des nouveaux nés.  

Dans le but de suivre les recommandations européennes, il serait intéressant de réfléchir à moduler l’utilisation du NaCl. Actuellement, l’acétate de sodium n’est pas disponible sur le marché français, seul le lactate de sodium en flacon verre est disponible, auprès de l’AGEPS. Des données cliniques sont encore manquantes afin de définir le recours au lactate (ou autre) à certaines populations à risque?

Quel impact de la forme galénique d’une préparation sur l’effet obtenu chez les patients ? exemple des corticoïdes dans l’oesophagite à éosinophiles

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On se pose souvent la question de l’impact du choix de la forme pharmaceutique sur l’effet réel d’un médicament (efficacité et sécurité d’emploi) chez les patients. Les données comparatives sont parcellaires, notamment pour les préparations pharmaceutiques.

Une récente évaluation médicale américaine a porté sur l’impact de la forme galénique dans le traitement de l’oesophagite à éosinophiles par corticoïdes locaux. Dans cette indication, il n’existe pas de médicament fabriqué par un laboratoire industriel disposant d’une autorisation sur le marché, aux Etats Unis. Cela nécessite alors le recours à des préparations réalisées par les pharmacies (préparations magistrales).

Les médecins ont évalué rétrospectivement l’effet histologique chez 103 patients adultes de leur centre, pour deux formes galéniques de préparations pharmaceutiques : des gélules (chez 41 patients) ou un gel (pour 62 patients) d’un corticostéroïde, le budésonide à dose fixe (3 mg).

Pour être pris en compte, les patients devaient avoir bénéficier d’une biospie, de manière à évaluer l’effet du traitement.

Pour les patients prenant les gélules, la consigne était d’écraser le contenu de la gélule et de mélanger avec un édulcorant de type « Splenda » (1–2 sachets avec 10 mL d’eau), ou avec du sirop de pancake, de chocolat ou du miel pour obtenir 10 mL de volume total/dose. Le gel consistait en du budésonide mélangé à du Rincinol°, un adhérent mucosal, pour obtenir une préparation à une concentration de 0,3 mg/mL.

Ainsi la forme galénique semble importante pour l’efficacité du traitement, le gel de budésonide ayant une probabilité plus élevée d’atteinte histologique à type de rémission (84%) par rapport aux gélules (59%) de budésonide dans les patients testés, liée à l’adhérence ou à une meilleure dissolution du principe actif. L’évaluation a aussi montré qu’un groupe de patients était en tout état de cause réfractaire aux stéroïdes (15 % des patients traités par gel).

PS : je remercie l’auteur correspondant qui m’a envoyé le pdf de l’article !

Stabilité des vaccins COVID-19 de nanoparticules lipidiques : comment l’évaluer ?

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Les vaccins contre COVID-19 apparus emploient pour certains d’entre eux la technologie de l’ARN messager (ARNm). Ces vaccins COVID-19 à base d’ARNm permettent de coder pour la glycoprotéine virale Spike (S) du SARS-CoV-2 qui comprend deux substitutions de proline (mutations dites « K986P » et « V987P »), de manière à stabiliser la conformation de perfusion de la glycoprotéine. Ces brins d’ARNm sont chargées négativement.

Au vu du risque de dégradation de ces structures d’ARNm fragiles, plusieurs stratégies ont été employées de manière à les protéger et leur permettre d’atteindre leur cible au niveau du cytoplasme cellulaire. Parmi ces stratégies, celle développée par BioNTech/Pfizer consiste à encapsuler l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques, contenant des lipides ionisables cationiques. Par ailleurs des PEG couplés à des lipides permettent en surface d’apporter de la furtivité à l’ensemble de la particule dans l’organisme.

On comprend de ce fait que l’évaluation de la stabilité de l’ensemble de la forme pharmaceutique comprend à la fois l’évaluation de l’ARNm mais également des nanoparticules.

Dans une note récente publiée dans le journal américain de pharmacie hospitalière (Am J Health-Syst Pharm), David Driscoll (expert reconnu sur les dispersions injectables) a évoqué les aspects relatifs à la stabilité physique des dispersions de ces nanoparticules lipidiques qui ont 2 composants critiques :

• les lipides fonctionnels affectant potentiellement le principe actif (ici l’ARNm),
• les lipides structurels affectant la stabilité de la dispersion,

Des différences significatives d’instabilité chimique de l’ARNm restée intègre ou non ont été rapportées entre les lots dédiés pour les essais cliniques et commerciaux.

Généralement pour un principe actif « classique », les limites généralement retrouvées dans les pharmacopées sont de plus ou moins 10% de la teneur indiquée sur l’étiquette.

Aussi, il n’y a pas de consensus officiel quant à la ou aux meilleures méthodes physiques pour évaluer la stabilité des dispersions de ces nanoparticules.

À l’heure actuelle, la norme la plus proche retrouvée dans une Pharmacopée est le chapitre général 729 de la pharmacopée américaine (USP) (USP <729>), mais les limites s’appliquent à des gouttelettes d’huile de triglycéride stabilisées par des phospholipides dans l’eau (comme ce que l’on retrouve dans les émulsions de nutrition parentérale). Le diamètre moyen des gouttelettes (DMG) ne doit alors pas dépasser 500 nm. Or les dispersions de nanoparticules lipidiques ont un DMG d’un ordre de grandeur inférieur à celui spécifié dans l’USP <729>; ainsi, il n’existe aucune méthode ou directive officielle qui s’applique à ces dispersions. A noter que la Pharmacopée Européenne ne mentionne pas de spécificité relative aux dispersions injectables.
Cette préoccupation pourrait également être pertinente pour les nanoparticules lipidiques employées comme vaccins COVID-19. La stabilité de la distribution granulométrique – en particulier la « queue » de grand diamètre et «aberrante» des agrégats – signale des problèmes majeurs de stabilité physique, qui ont des implications claires pour les lipides structurels maintenant la dispersion colloïdale. Ces particules surdimensionnées modifient également de manière significative la distribution homogène du principe actif au sein des lipides fonctionnels dans la forme galénique pharmaceutique. Par conséquent, l’administration imprécise et incohérente de quantités suffisantes de vaccin qui en résulte peut induire des réponses cliniques inappropriées.
Heureusement, les technologies à employer sont disponibles pour déterminer les nanoparticules lipidiques d’intérêt dans la gamme adaptée de taille submicronique. Des exigences de la pharmacopée devraient maintenant être élargies pour établir des limites de taille « officielles » de particules pour les nanoparticules de même type que les paramètres précédemment établies pour les émulsions injectables lipidiques dans l’USP <729> (c’est-à-dire la taille moyenne des particules et la queue de la distribution granulométrique de grand diamètre).

Ruxolitinib (JAKAVI°) à administrer dans une sonde entérale

Préparation de ruxolitinib au CHU de Lille

Nous avons été récemment sollicités pour aider à l’administration de ruxolitinib (JAKAVI°) chez un patient adulte en réanimation porteur d’une sonde entérale. Ce médicament peut être utile dans le traitement de la GVH aigue en seconde ligne, résistante aux corticoïdes ; il pourrait également être utile potentiellement dans un certain nombre de pathologies cutanées (dermatite atopique, vitiligo).

Un article de nos collègues de Necker nous a grandement aidé. En effet il a été étudié la réalisation d’une suspension buvable, quand des comprimés broyés étaient mélangés à un véhicule buvable Inorpha (INRESA°) pour obtenir une concentration de 2 mg/mL. La préparation finie est alors stable au moins 60 jours conservé au réfrigérateur ou à température ambiante. La préparation présente une osmolarité adéquate pour ce mode d’administration. Il est nécessaire de protéger l’opérateur qui réalise la préparation de la toxicité du principe actif par des équipements adéquats (boite à gants, …) dans un local dédié.

Cette molécule de BCS classe 1 est sensible à la lumière, d’où l’importance de conditionner la forme buvable dans un flacon de verre ambré. Ainsi certains produits issus de la photodégradation ont été récemment caractérisés par la même équipe.

Une méthode indicatrice de stabilité a été mise en œuvre. L’étude de dégradation forcée a montré que la molécule est difficile à dégrader en milieu acide.

La contamination microbiologique n’a pas été étudiée.

En interrogeant le laboratoire, il a été proposé la réalisation d’une préparation extemporanée pour l’administration dans une sonde, ainsi que des informations relatives à une administration quand mélangé dans un certain nombre de véhicules alimentaires (compote, grenadine, yaourt,…). Il semblerait que certains modèles de sonde ne soient pas compatibles, à moins que ce ne soit le matériau de la sonde (polyuréthane). Cela mériterait d’être étudié en tout état de cause.

Premières Journées francophones de la Préparation Pharmaceutique – 10 et 11 mars 2022

Les 1ères journées francophones de la préparation pharmaceutique se sont déroulées les 10 et 11 mars 2022 à la faculté de Pharmacie de Paris (Luxembourg).

En introduction La SOTP (Société des Officinaux sous-traitants en Préparations magistrales) change de nom et devient PreF (Pharmaciens des Préparatoires de France). Des affiches et des documents portant sur la  promotion de la préparation pharmaceutique magistrale dans les domaines de la pédiatrie, de la dermatologie, les ruptures,… sont en cours de diffusion.

Valérie SALOMON de l’ANSM a pu refaire un point sur les nouvelles BPP et le calendrier de déploiement.

Elle rappelle une enquête publique actuelle pour porter au formulaire national 3 formules d’aromathérapie.

La ligne directrice 3 portant sur les préparations dans le  cadre des essais cliniques devrait être en enquête publique prochainement.

Elle a présenté également la démarche qui a conduit aux préparations hospitalières spéciales (production de curares).

Son intervention sur les nouvelles BPP a été complétée par Valérie GODINOT de l’ARS Ile de France.

Karim Khoukh, pharmacien au contrôle de la pharmacie Delpech a présenté  l’intérêt de disposer d’une HPLC en pharmacie d’officine, et quels problèmes peuvent être résolus.

Le Pr Megerlin (Strasbourg) a fait un point sur la réglementation relative aux préparations pharmaceutiques en France et en Europe.

Une table ronde a réuni des représentants de plusieurs pays (Belgique, Espagne, Tunisie, Suisse, Algérie) pour évoquer la réglementation relative aux préparations dans leur pays.  

Au cours du deuxième jour, le Pr Françoise BRION a présenté la réforme de formation des préparateurs en  pharmacie, avec la mise en place du DEUST préparateurs & techniciens en pharmacie à Paris et au niveau national.

Le diplôme a été découpé en  DEUST en 4 semestres avec des examens tous les semestres. A partir de l’année prochaine, pour les universités qui ont pris cette orientation, l’inscription passera par PARCOURS SUP.  

Amna Sabri, pharmacien à l’hopital Debré AP HP, a ensuite réalisé une présentation portant sur le choix des formes solides ou formes liquides pour la réalisation de préparation dans le champ de la pédiatrie.

Christophe Curti, pharmacien à l’APHM a présenté les problématiques relatives aux études de stabilité des préparations.

Pierre Nicolas BOIVIN, pharmacien au CHU de Rennes, a présenté le relais ville-hôpital notamment pour la pédiatrie, avec le contexte des préparations.  

Le Pr Fabrice Pirot des Hopitaux Civils de Lyon a présenté la gestion des ruptures des curares et la mise en place de la production pharmaceutique hospitalière.

Fabien Bruno a présenté la gestion des ruptures de solution hydro alcoolique.

La dernière après midi portait sur le cannabidiol, dans le cadre des préparations pharmaceutiques, au dela de l’expérimentation actuelle menée par l’ANSM.

La session a débuté avec le retour d’expérience patient avec Mme Jackson : sa fille de 17ans présente un syndrome activation mastocytaire depuis 2020, justifiant l’emploi du cannabidiol en préparation pharmaceutique, qui a permis une résolution de sa symptomatologie (douleurs persistantes très handicapantes) et amélioration de sa qualité de vie.  

Le Dr Grégo, médecin maladies de la douleur à l’hôpital Necker et à l’Inserm, a rappelé qu’actuellement, de manière globale, il y a peu voire pas d’études vs placebo. Le statut de médicament (préparation pharmaceutique) permet au médecin de mieux suivre le patient, notamment la survenue d’effets indésirables (risque hépatique particulièrement).

Elle a pu présenter les recours à cette thérapeutique, dans le cadre de nombreuses pathologies généralement rares et génétiques.

Elle a rappelé que chez l’enfant la présence de THC peut etre très préjudiciable, notamment dans le  cadre des risques pendant la  croissance.

Deux projets de monographie pourraient être en enquête publique en fin d’année (1 sur les sommités fleuries et l’autre sur le cannabidiol).  

Ces sessions ont été complétées par François Bruneaux de la DGS et par Franck paillard (directeur BU matières premières et hospitalières à la COOPER).

« Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie » (ter repetita)

Une méta-analyse, réalisée par une équipe néerlandaise (donc différente des équipes britanniques ayant réalisé les 2 précédentes ici et là) a repris l’ensemble des études portant sur les contaminations des préparations injectables, entre 2000 et 2018.

Elle compare les taux de contamination si préparées en service clinique et en pharmacie.

Ainsi le taux de contamination est environ 100 fois supérieure quand la reconstitution est réalisée dans un service de soins.

Les taux de contamination dans l’environnement clinique (à partir de 13 études) variaient entre 1,09 et 20,70%. Dans l’environnement de la pharmacie (pour 5 études), tous les taux de contamination étaient de 0,00 %, sauf pour une étude (0,66 %).

La date de 2000 est justifiée par un durcissement de la réglementation pharmaceutique.

Cette méta-analyse, couplée à une revue systématique permet d’identifier au moins 10 nouvelles études par rapport à la méta-analyse précédente de 2015.