Utilisation du tacrolimus en collyre ou en pommade ophtalmique

L’utilisation de collyres de ciclosporine à haute concentration, fabriqués dans les pharmacies hospitalières est courant ; ces collyres sont disponibles à l’Hotel-Dieu-Cochin, à Clermont Ferrand, …  L’utilisation de formes ophtalmiques contenant du tacrolimus, molécule proche sur le plan pharmacologique, a été décrite dans 3 études.

Dans un premier article les auteurs rapportent les résultats d’un essai clinique randomisé en double aveugle comparant des collyres de ciclosporine à 2% et une pommade de tacrolimus à 0,1% administré pendant 8 semaines dans la kératoconjonctivite vernale chez 24 enfants.

Les données d’efficacité et de tolérance ont été comparables, permettant de proposer en alternative cette préparation de tacrolimus en alternative à la ciclosporine.

La pommade ophtalmique de tacrolimus était fabriquée par la pharmacie de l’hôpital, à partir de gélules de tacrolimus mélangées avec une base ophtalmique contenant 80% de paraffine, 10% d’huile de paraffine, et 10% de lanoline (était -elle stérile ?). Le collyre à la ciclosporine était obtenu à partir de ciclosporine à 50 mg/mL dilué dans de l’huile d’olive en condition aseptique.

Dans un autre essai, correspondant à un suivi de cohorte, les auteurs décrivent l’efficacité d’une pommade ophtalmique de tacrolimus à 0,02% dans la prise en charge d’une cohorte de 12 patients précédemment traités par stéroïde pour des maladies de la surface oculaire inflammatoire réfractaire (conjonctivite cicatricielle chronique ; sclérite nécrotique ; ulcère de Mooren). La tolérance était bonne.

La pommade ophtalmique était obtenue par préparation aseptique en mélangeant du Protopic (tacrolimus en pommade à 0,03%) avec la base visqueuse lubrifiante duratears° (Alcon) (composée de 30 mg de lanoline anhydre liquide par gramme de base minérale).

Une formulation similaire a été employée dans le cadre d’un essai clinique sur la forme oculaire de GVH (graft versus host ou greffon versus hôte). La GVH est une complication survenant suite à une greffe de moelle osseuse, qui est une technique utilisée dans le traitement de certaines leucémies et autres maladies du sang. des signes ooculaires surviennent environ dans 50% des cas de GVH, et se manifestent par une sécheresse et inflammation. Le traitement classique consiste à employer des corticoïdes et/ou des collyres de sérum autologue.

L’essai était un suivi rétrospective de cohorte de 13 patients (24 yeux) ayant bénéficié de la pommade de tacrolimus plus de 6 mois.

Un bénéfice net en termes d’inflammation et de réduction de recours à des corticîdes a été  relevé et une bonne tolérance a été constatée, exceptée une sensation de brulûre relevée chez un patient.

Collyres de linézolide 0,2% et premières expériences cliniques

L’intérêt de collyres de linézolide 0,2% est décrit dans cette série de 3 cas rapportés.

En effet les kératites (infections cornéennes) non liés à des lentilles de contact sont souvent liées à des bactéries Gram positif, avec de plus en plus de résistance décrites.

Des auteurs rapportent l’utilisation de ce collyre de linézolide. Le collyre a été utilisé systématiquement après utilisation de vancomycine inefficace ou mal toléré (brûlures ou défauts épithéliaux de surface).

Le collyre de linézolide utilisé 3 semaines a été efficace et bien toléré, même chez les 2 patients ayant une intolérance préalable à la vancomycine. La préparation était réalisée à partir d’injectable de linézolide.

Standardiser les poches de nutrition parentérale chez les nouveaux-nés : une expérience (et synthèse) australienne

Le contexte de la nutrition parentérale pour les enfants et nouveaux-nés a profondément évolué sur le plan réglementaire cette année. Une instruction ministérielle d’avril 2015 oblige à avoir recours chez ces populations, par ordre de priorité : 1°/ à des spécialités (PEDIAVEN°, NP100°), 2°/ à des préparations standardisées, 3°/ à des poches individualisées.

Or l’élaboration de préparations standardisées (la méthodologie à adopter) et le niveau de preuve de ces mélanges standardisées ne sont pas toujours évidentes à appréhender.

Dans une revue de la littérature en libre accès et sans conflit d’intérêt déclaré, des médecins en néonatologie australiens abordent les préparations standardisées en néonatologie. Ils présentent les mélanges employés dans leur hôpital, l’intérêt pronostique de la nutrition parentérale en néonatologie sur le développement à long terme des enfants, les données cliniques avec comparaison des poches standardisées aux poches individualisées (données contradictoires entre les mélanges individualisés et standardisés), les erreurs et variations retrouvées avec ces pratiques (réduction du risque d’erreur de prescription avec les mélanges standardisées), l’intérêt économique des mélanges et finissent par une présentation des mélanges 3 en 1 (numetah°) (qui  ne sont pas disponibles à ce jour sur le marché français) en rappelant le faible niveau de preuves.

Stratégie de contrôle des chimiothérapies d’un grand centre français

Une équipe de l’institut Gustave Roussy (IGR) a analysé la manière d’échantillonner les preparations de chimiothérapie, pour effectuer les contrôles quantitatifs sur ces poches. Au lieu d’un contrôle de 100% de la production, parmi 6 les plus préparés (>400 par an), 62% des préparations ont été analysées.

Or depuis la mise au point de cette méthode d’échantillonnage, le taux de non-conformité est passé de 8,9 à 2,2%, l’IGR est passé de 30000 à 52000 préparations par an et de nouvelles molécules sont également préparées en grand nombre au niveau de la pharmacie. Les auteurs ont donc présenté leur nouvelle méthode d’échantillonage et le cout de l’analyse.

Les préparations effectuées moins de 400 unités par an sont systématiquement analysées. Parmi celles produites en grand nombre, les auteurs présentent la méthode basée sur une analyse statistique, du taux de non-conformité antérieur pour calculer le nombre de poches échantillonnées pour analyse.

Cette méthode a permis de maintenir constant le nombre de contrôles effectués en augmentant très fortement la production.

Concernant le coût de ce contrôle, il a été estimé entre  2,98 euros (analyse en chromatographie couche mince à haute performance) et 5,25 euros (analyse en HPLC).

Utilisation d’ un médicament périmé dans un contexte de rupture d’approvisionnement

Les ruptures d’approvisionnement correspondent à la non-disponibilité auprès du laboratoire d’un médicament donné. Ces situations de rupture d’approvisionnement sont de plus en plus fréquentes et préjudiciables en termes de santé publique.

Dans un cas rapporté, les auteurs ont expliqué comment, à l’aide de données bibliographiques, dans un contexte de rupture d’approvisionnement, ils ont utilisés des flacons de Mabcampath° (alemtuzumab) périmés de 14 jours pour poursuivre des cures débutées chez 2 patients, sans complication particulière.

28 jours de stabilité de la clofarabine concentrée et diluée

Les auteurs d’une étude ont mis en évidence une stabilité physicochimique de 28 jours de la clofarabine à des concentrations entre 0,2 et 1 mg/mL après dilution dans du NaCl 0,9% et dans du Glucose 5%, dans divers contenants (PVC, verre, mélange polyprolylène/polyéthylène), à température dirigée +2°C-+8°C ou à température ambiante.

Stabilité du diltiazem en poche à 1 mg/mL

Une étude menée in vitro s’intéresse à la stabilité de diltiazem en poche de type polyoléfine, utilisé fréquemment dans le traitement de la tachycardie supra-ventriculaire et la prévention du spasme artériel.

Les poches dosées à 1 mg/mL diluées dans du glucose à 5% et conservées 30 jours à -20°C, +2-+6°C et 22-25°C, se sont avérés stables sur le plan physicochimique : absence de particules visibles et de modification du pH et concentration restant au-delà de 90% de la concentration initiale.

Diméthylfumarate et survenue d’effet indésirable : leucoencéphalopathie multifocale progressive

Une équipe hollandaise a décrit, dans une lettre à l’éditeur du New England Journal of Medecine, la survenue chez une femme traitée pour un psoriasis par une préparation fabriquée à partir de diméthylfumarate, d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP).

Les esters d’acide fumarique dont fait partie le diméthylfumarate sont employés hors AMM en préparation ; il en existe des spécialités commercialisées en Allemagne ou aux Etats-Unis, employés depuis près de 20 ans dans le traitement du psoriasis en plaque modéré à sévère, et plus récemment dans le traitement des poussées de la sclérose en plaque.

Les cas de LMP se rencontrent plus particulièrement avec certaines biothérapies (natalizumab, …) et ont également été décrits pour les spécialités de diméthylfumarate.

Cet article montre l’importance de déclarer les effets indésirables survenant avec les préparations et toute la pharmacovigilance autour des préparations.

Effet du surdosage de cefuroxime injecté dans l’oeil en intracamérulaire !

Il est actuellement évoqué le risque de supprimer la formule des préparations des seringues pré-remplies de cefuroxime au niveau du formulaire national, du fait de la disponibilité de flacons contenant 50 mg de poudre de cefuroxime (APROKAM°).

Or l’APROKAM° expose à une mauvaise reconstitution puisqu’il faut injecter 5 mL de solvant avec une seringue et reprélever avec une autre seringue de 1 mL), un article récent (Olavi 2012) rappelle les risques inhérents à une mauvaise préparation et à l’administration de 10 à 100 fois la dose prévue.

Une cohorte de 16 patients a reçu une surdose de cefuroxime préparé par le bloc, à partir d’informations de reconstitution provenant d’un fax tronqué (!), sans double vérification. Les effets indésirables étaient, le lendemain de l’intervention, une vue trouble et une cornée oedématiée, et dans les jours suivants, une pression intraoculaire anormale, la présence de précipités dans la chambre antérieure, perte de cellules endothéliales de la cornée, changements pigmentaires de la rétine, …

Bilan de toutes les épidémies liés aux préparations stériles aux USA depuis 2000

A l’heure ou une l’épidémie a tué aux USA 34 personnes, 490 complications chez 14000 patients ayant reçu une dose de methyprednisolone contaminée, les auteurs d’une étude (Staes C. et al. AJHP 2013) reviennent sur toutes les épidémies liés à des activités de préparation, survenues aux USA depuis 2000, par des structures pharmaceutiques non industrielles et non hospitalières.

Ainsi 11 autres épidémies sont décrites, concernant 207 patients infectés et 17 décès. Dans 3 cas, il s’agissait de médicaments à visée ophtalmique (bleu tryptan, bleu brillant, ou encore triamcinolone et bevacizumab pour injection intravitréenne), dans les autres cas pour injection (methylprednisolone ou betamethasone, héparine, vancomycine, des solutions de cardioplégie, de la nutrition parentérale, du magénsium IV et du fentanyl. Quand la cause au niveau de la pharmacie était retrouvée, il s’agissait d’une myriade de problèmes : problème d’autoclave, pas de test de stérilité, absence de maitrise des procéssus de filtration, et formation du personnel insuffisante.

Les auteurs ont décrit un certain nombre de facteurs identifiés dans ces épidémies dans plusieurs catégories : manquements réglementaires, procédés de fabrication, patients et médecins, systèmes de surveillance.

Après le drame de Chambéry cet article est une bonne manière de réfléchir aux mesures à prendre …