Formes buvables : l’ouvrage de référence en langue française mis à jour !

Pour tous les pharmaciens intéressés et concernés par la problématique de fabriquer des formes buvables à partir de comprimés ou de poudres de matière première (pour les enfants, pour les patients ayant des troubles de déglutition, porteurs d’une sonde), une nouvelle édition de l’ouvrage de référence « préparations orales liquides en pédiatrie » de Joël SCHLATTER est disponible dans les librairies et sur les sites en ligne (par exemple sur le site de l’éditeur).

La nouvelle édition a été fortement améliorée et de très nombreuses monographies (dorénavant plus de 90 !) ainsi que plus de 200 formulations buvables sont décrites, avec la référence bibliographique correspondante, pour aider à fabriquer et à contrôler. Les chapitres introductifs de réglementation, sur les aspects techniques, les erreurs médicamenteuses et les excipients à effet notoires sont très bien rédigés et référencés. A ma connaissance le meilleur ouvrage en langue française sur le sujet !

Un incontournable !

Mélatonine et troubles du sommeil chez les enfants avec une dermatite atopique

Un essai clinique randomisé en double aveugle versus placebo a étudié la supplémentation de mélatonine, chez des enfants présentant des troubles d’endormissement liée à une dermatite atopique. Le compte rendu de l’essai a été publié dans une revue internationale (JAMA Pediatrics).

Cet essai a été mené chez des patients enfants et adolescent provenant d’un établissement à Taiwan. Le médicament testé était un comprimé de 3 mg ou un placebo.

il a été retrouvé une baisse du SCORAD de quasiment 10 points et l’intervention a permis de réduire significativement la latence avant l’endormissement. Aucun effet indésirable n’a été relevé.

En France, la mélatonine dispose d’un double statut :

• à faible dosage (0,5 mg) comme complément alimentaire (ADDFMS), dans les troubles du sommeil de type « décalage horaire ».
• à dosage plus élevé dans des médicament : sous forme de spécialité pharmaceutique à libération modifiée (CIRCADIN°), non remboursé (sauf dans certaines maladies autistiques, chez certains enfants).

Il est également possible pour le pharmacien d’officine de réaliser une forme buvable de mélatonine, par exemple à une concentration de 2 mg/mL dans le véhicule de suspension buvable INORPHA° (commercialisé par le laboratoire INRESA). La stabilité de cette suspension à libération immédiate a été étudiée par l’équipe de l’Hopital TROUSSEAU (Pr Benoît).

 

Stabilité de la micafungine en seringue à des doses adaptées aux enfants et nouveaux-nés

Parmi les molécules utiles dans le traitement des candidoses invasives, la micafungine (mycamine°) est une option parfois utile.

Chez l’enfant et le nouveau né, la posologie est de 2 mg/kg/jour, et les dosages disponibles de la spécialité sont inadaptés (50 et 100 mg).

L’équipe d’Angers a étudié la stabilité physico-chimique de la molécule une fois reconstituée dans le NaCl 0,9% (à 10 et à 20 mg/mL) et mis en seringue en polypropylène à des concentrations de 0,5 et de 1 mg/mL, et stockés à 25°C à l’abri de la lumière, quand cela est réalisé à la pharmacie, en salle blanche.

La méthode de quantification par chromatographie liquide haute performance était indicatrice de stabilité.

La concentration est restée constante durant 15 jours, et le taux de particules non visibles est resté en dessous des valeurs seuils. Le pH est resté constant.

La centralisation de cette préparation au sein de la pharmacie, pour permettre les reconstitutions pour le compte de la  pédiatrie et de la néonatologie et éviter de jeter des restes de flacons, a permis une économie de 80 000 euros par an au sein de l’hôpital !

 

Forme buvable de glibenclamide pour traiter le diabète néonatal permanent

Des auteurs argentins ont réalisé la formulation de formes buvables de glibenclamide.

Le glibenclamide est utile dans le traitement du diabète (diabetes mellitus) néonatal permanent, une forme rare de diabète présente au cours des 3 premiers mois. il serait possible d’utiliser des antidiabétiques oraux, de type sulfonylurée, dans le cadre de ces prises en charge, plutôt que de l’insuline.

les auteurs ont comparé la stabilité de suspensions buvables obtenues à froid :

• soit à partir de comprimés de glibenclamide, avec un véhicule constitué de gomme xanthane
• soit à partir de glibenclamide matière première, avec un véhicule contenant du carboxyméthylcellulose sodique, de la glycérine, du sorbitol, de l’acide citrique (pH autour de 4,8) et du propylène glycol

Les deux formulations liquides contenaient des parabens.

Le choix de la  forme suspension permet de réduire le gout désagréable du glibenclamide, qui est par ailleurs faiblement soluble dans l’eau.

La stabilité de la molécule dans la forme buvable a été évaluée grâce à une méthode indicatrice de stabilité pendant 90 jours, à 4 conditions : 4°C (réfrigérateur), 25°C et 40°C (c’est en Argentine, pas à Lille !!).

La « resuspendabilité » (après agitation vigoureuse) a été évaluée, avec une homogénéité retrouvée satisfaisante. Aucune contamination microbienne n’est survenue au cours des 90 jours d’évaluation. La couleur et l’odeur n’ont pas été modifié.

Au microscope la suspension obtenue à partir de comprimés présentait des particules plus grosses et irrégulières que celle obtenue à partir de poudre de glibenclamide.

Les Bonnes Pratiques de Préparation en France recommandent de préparer dans la mesure du possible, à partir de poudre de principe actif. Ce travail permet aussi la préparation dans le cas où le glibenclamide n’est disponible qu’à partir de comprimé.

Par ailleurs, ce travail rappelle qu’il est possible de réaliser des suspensions, sans utiliser des excipients complexes, mais avec des parabens !

Patch de sumatriptan contre la migraine aux USA

Un patch de sumatriptan, avec fonctionnement iontophorétique, a récemment été commercialisé aux USA dans le traitement de la migraine.

Un patch est un dispositif placé sur la  peau, qui contient un principe actif qui doit traverser la peau et passer dans la circulation sanguine et générale. L’iontophorèse est un procédé qui permet d’optimiser et augmenter encore ce passage au travers de la peau, en appliquant un champ électrique léger. ce champ électrique permet une électrorépulsion et une électro-osmose, c’est à dire le transport de la molécule comme résultante d’un déplacement de solvant induit par le champ électrique.

L’iontophorèse en tant que telle est utilisée sans principe actif, dans le traitement de l’hypersudation et s’avère très efficace. Le fentanyl, une substance utilisée dans les douleurs rebelles, a été développée un temps en iontophorèse, mais a été arrêté entre temps.

 

Dans le contexte de la migraine, prendre des comprimés de sumatriptan est peu adapté, car les patients ont souvent des nausées et des vomissements, ou encore une gastroparésie (ralentissement du fonctionnement de l’estomac). la pulvérisation par voie nasale permet un effet plus rapide mais a mauvais gout et la dose doit être avalée, d’ou une variabilité entre les patients et pour un même patient (selon la manière et le moment où il va le prendre).     le plus efficace et le plus rapide est la voie sous cutanée, mais cela est parfois mal tolérée par certains, et cela provoque plus d’effets indésirables.

Cette forme permet un soulagement des céphalées chez la moitié des patients traités après 2 h. Le patient doit apprendre à assembler son dispositif avant de l’utiliser. cela permet une alternative chez les patients réfractaires aux autres formes.

 

Minimiser les restes de médicament et faire des économies : le cas du blinatumomab

Un médicament employé dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques de type B réfractaire ou en rechute, le blinatumomab (BLINCYTO°, disponible en France en ATU de cohorte au 1/1/16), vient d’être autorisé aux Etats Unis. Il semble apporter une vraie chance de guérison dans cette situation. Cependant son coût a rarement été atteint pour un médicament : 3800 dollars le flacon, et un flacon à utiliser chaque jour pour un cure de  28 jours ! Les patients sont susceptibles de recevoir jusqu’à 5 cures ! soit au total de près de 500 000 dollars par patient traité ! un record !

Des pharmaciens du Michigan ont proposé dans le journal américain de pharmacie hospitalière (Marini BL, Am J Health-Syst Pharm 2016 dans le numéro du 15 janvier) un protocole de manière à utiliser, au démarrage du traitement 4 flacons sur les 9 premiers jours, au lieu de 9 flacons. Cela est rendu possible du fait d’une préparation à la pharmacie de manière aseptique, de la conservation au réfrigérateur de 8 jours du médicament mis en poche et de l’utilisation astucieuse des reliquats des flacons (ou restes non utilisés).

Cela permet une économie de près de 19 000 dollars !

 

Stabilité d’un comprimé orodispersible sorti de son emballage

Une fois sorti de son conditionnement, un médicament est davantage exposé à l’humidité, à la lumière ou à la contamination microbienne. Il est donc nécessaire de sortir au moment le plus proche possible de la prise.

Cela n’est pas toujours possible, par exemple dans les services de soins, où la préparation des piluliers se fait à distance de la prise. Cette préparation peut également être centralisée dans les pharmacies avec un délai encore rallongé. lors de la nécessité de couper un comprimé pour permettre d’administrer une demi-dose, que faire de la deuxième partie ?

Même si la stabilité d’une forme déconditionnée de type comprimé nu ou gélule est a priori assez prolongée, il n’en est pas de même pour les formes orodispersibles, amenées à se désagréger rapidement une fois mis dans la bouche.

Des auteurs canadiens ont étudié la stabilité de comprimés orodispersibles de lansoprazole découpés en 2 hors emballage, en vérifiant au travers de la vitesse de dissolution du médicament, si celui ci sort de son emballage, ou s’il a été sorti  3 et 7 jours. En l’état le profil de dissolution était identique, quel que soit le délai depuis la sortie de l’emballage. Ils ont également vérifié que les deux parties du comprimé étaient égales.

La préparation de demi doses de lansoprazole et le maintien hors de l’emballage ne semble pas poser de problème sur une durée de 7 jours maximum, et dans des conditions d’humidité standards (non tropicales).

Reconditionnement des formes sèches (comprimés, gélules, …) : recommandations professionnelles

L’activité de reconditionnement des médicaments dans des blisters souvent unitaires est de plus en plus courante au sein des pharmacies hospitalières françaises. Par exemple certains médicaments se présentent en flacons vracs (ou piluliers) de 30, voire plus, or le patient peut n’avoir besoin de de quelques doses au cours de son hospitalisation. Par ailleurs certains blisters ne contiennent pas toutes les informations permettant une bonne identification et utilisation de manière unitaire.

En décembre 2015, des recommandations professionnelles ont été rédigées pour permettre d’organiser et standardiser cette activité, puisqu’aucun texte opposable spécifique à cette activité n’existe. Ces recommandations sont issues du Club des utilisateurs d’automates pharmaceutiques et ont été relues par le Groupe d’évaluation et de recherche sur la protection en atmosphère contrôlée (GERPAC). Les différents chapitres abordent le personnel, les locaux, l’organisation de l’activité, le management de la qualité, les contrôles… et un glossaire permet de définir un certain nombre de termes employés.

La question de la péremption, ou « date limite d’utilisation » une fois la dose reconditionnée est difficile à appréhender. Les laboratoires pharmaceutiques ne donnent quasiment jamais de renseignement pertinent, et l’analyse se déroule le plus souvent a priori en fonction du matériau constitutif du blister et du type de comprimé. Les recommandations américaines sur le sujet prévoient généralement 6 mois dans le cas de l’utilisation de blister en PVC-aluminium pour des formes sèches « classiques » (comprimés simples, gélules, …).  Le club relève des durées après reconditionnement de 10 à 180 jours.

Ces recommandations seront à coup sûr un bon outil pour réaliser des audits pour ceux qui réalisent cette activité au sein de leur pharmacie.