La FDA autorise l’importation de la daunorubicine auprès d’un laboratoire chinois interdit par ailleurs !

Le site Compounding today évoque, dans son bulletin hebdomadaire, un fait particulier : l’autorité américaine du médicament (FDA) a autorisé, dans une situation de rupture  de stock de chimiothérapie (daunorubicine), la fourniture d’un principe actif par un laboratoire pharmaceutique chinois (Zhejiang Hisun), par ailleurs interdit de fourniture de matière première à l’importation aux USA !

Comme quoi, les exigences et attendus en termes de qualité pharmaceutique pourraient varier en fonction des conditions de rupture d’approvisionnement !

A lire ici !

 

Sotalol sous forme buvable pour nouveaux-nés et enfants

Peu de spécialités de beta bloquants sont disponibles sous forme buvable et adaptés à l’enfant ; citons le sectral° (acebutolol) et le syprol° (propranolol).

Le sotalol est un beta bloquant, employé également comme anti-arythmique employé pour le traitement de tachycardie ventriculaire et supra-ventriculaire.

Des pharmaciens tchèques ont étudié la formulation et la stabilité de plusieurs formulations liquides de sotalol dosée à 5 mg/mL, pour les enfants en cardiologie :

• chez le nouveau-né : une formulation liquide sans excipient, stérilisée (autoclavée) pour réduire tout risque de contamination microbiologique : la solution est légèrement amère, due au sotalol
• chez l’enfant et nouveau-né à partir d’un mois :  avec comme conservateur du sorbate de potassium (actif en milieu acide, donc la solution est acidifiée par acide citrique),  et du saccharine de sodium/sirop simple pour édulcorer.

Toutes les solutions préparées sont restées stables durant 180 jours.

Cependant :

• Il ne semble pas que la méthode analytique soit « indicatrice de stabilité ».
• La quantité de sorbate de potassium est restée stable 180 jours uniquement  lorsque la préparation était conservée à +2 – +8°C.
• La solution avec saccharine présente une légère amertume, mais est à faible osmolarité
• La solution avec sirop simple présente une saveur douce, mais a une osmolarité élevée et contiendrait éventuellement des parabènes (?) dans le sirop simple (non précisé).

Mise à jour de la base de données STEP sur les excipients chez l’enfant

Il existe une base de données (lancée en 2014), dénommée STEP, concernant la sécurité d’emploi et la toxicité des excipients pour les médicaments destinés aux enfants.  STEP est l’acronyme pour « sécurité et toxicité des Excipients en Pédiatrie ». Il est une ressource développée par l’EuPFI au niveau européen)  et aux États-Unis par la « Pediatric Formulation Initiative » (USPFI). on y trouve des (1) Informations générales, (2) Les données cliniques, (3) Les données non-cliniques, (4) les données in vitro, (5) Références réglementaires et (6) Avis en rapport avec la sécurité et la toxicité des excipients. Il est accessible via le site EuPFI ou via ce lien (http://pharmacyapp-a.ucl.ac.uk:8080/eupfi/appDirectLink.do?appFlag=login)

Une mise à jour de cette base vient d’être effectuée, avec dorénavant 40 excipients répertoriés :

Alcohol, alpha-Cyclodextrin, Aspartame, Benzalkonium Chloride, Benzoic Acid, Benzyl Alcohol, beta-Cyclodextrin, Butylated Hydroxyanisole, Butylparaben, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose Sodium, Crospovidone, Ethylparaben, gamma-Cyclodextrin, Glyceryl Monocaprylate [Capmul MCM C8], Hypromellose, Lactose, Mannitol, Methylparaben, Microcrystalline Cellulose, Polyethylene Glycol, Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60, Polysorbate 65, Polysorbate 80, Povidone, Propylene Glycol, Propylparaben, Saccharin, Saccharin Sodium, Sodium Benzoate, Sodium Lauryl Sulfate, Sodium Metabisulphite, Sorbic acid, Sorbitol, Sucralose, Vitamin E Polyethylene Glycol Succinate, Xanthan Gum, Xylitol

Les données sur le sujet sont parfois rares, ou du domaine du secret industriel.

Une mise à jour sera publiée en Juillet 2016 avec de nouvelles monographies :

Acide borique, acide citrique, dioxyde de silicium colloïdal, Butylhydroxytoluène (BHT) L-proline, Poloxamers, maltitol, Magnesium Stearate, sucrose, tréhalose

 

Deux préparations faites à l’hôpital dans le numéro de février 2016 des Dossiers du CNHIM

Le numéro de février 2016 du Dossier du CNHIM porte sur deux préparations réalisées à  l’hôpital :

• une solution d’acides aminés développée par l’AGEPS (AP-HP), dans le traitement de la leucinose, une maladie métabolique rare. La formule du médicament (un mélange d’acides aminés) est celle du vaminolact° mais sans acides aminés ramifiés (L-leucine, L-isoleucine et L-valine).
• la transplantation du microbiote fécal  (déjà abordée par ailleurs) : la suspension administrée a un statut en France de préparation. Le dossier fait le point sur l’utilisation de ce médicament dans les infections à Clostridium difficilae.

Chaque dossier refait un point complet et actuel sur la pathologie à traiter et sur les aspects pharmaceutiques liés à la préparation.

Troubles de déglutition et pravastatine : une forme buvable

Des patients ayant des difficultés pour avaler peuvent être en difficulté pour prendre des médicaments, notamment lorsqu’ils se présentent sous forme solide. C’est le cas du traitement anti-cholestérol par pravastatine (statine ou inhibiteur de la HMG co enzyme A) qui se présente uniquement sous forme de comprimé.

Une équipe italienne a étudié la réalisation et la stabilité d’une forme buvable fabriquée à partir de comprimés, dans un cadre pharmaceutique (fabriqués et contrôlés dans une pharmacie). Cela permet de disposer d’une forme facile à  administrer pour un patient ayant des troubles de déglutition, ou sondé (nécessitant une nutrition entérale).

La solution aqueuse de sel de pravastatine à 4 mg/mL était obtenue à partir de comprimés, d’une solution de bicarbonate de sodium et de conservateurs (parabènes). Le conditionnement était en polypropylène.

Il était étudié à la fois  la stabilité physico-chimique et microbiologique. il n’était pas précisé si la méthode analytique (par HPLC) permettait la détection de produits de dégradation.

La solution aqueuse est stable au moins 60 jours à température ambiante.

Evolution des conditionnements des injectables dans le futur !

Un récent article « parenteral packaging : 2021 » dans le numéro de janvier du journal Pharmaceutical Technology Europe, aborde les perspectives dans les quelques années, en termes de conditionnement pour  les injectables. Cela intéressera les pharmaciens impliqués dans les projets de type CIVAS : centralisation de la production des injectables au sein des pharmacies.

Ces conditionnements devraient plus facilement permettre de disposer d’une forme pré-remplie (prête à être utilisé), avec des opérations de remplissage/fermeture plus efficientes, plus d’automatisation, moins de problèmes de qualité, et moins d’intervention humaine dans les process de remplissage final (fill/finish).

Cet article présente aussi les conditionnements innovants (en COC ou autres polymères hybrides) davantage résistants et étanches, et plus légers.

Médicaments et personnes âgées : défis pour une utilisation optimale des médicaments chez les patients déments et leur entourage

Une récente revue de la littérature a abordé la problématique et les défis de l’optimisation de la prise médicamenteuse chez le patient dément, et de son entourage, souvent en charge de cette problématique. Ces patients sont souvent en difficulté pour ce qui est de l’observance et de la capacité à gérer ces médicaments.

Les auteurs ont ainsi analysé 16 articles récents, de méthodologie faible (5 sont des abstracts de congrès), issues de recherche qualitative ou quantitative. Les auteurs ont abouti à l’élaboration de recommandations.

Six grands thèmes ont été générés :

• organisation et logistique
• procédures d’administration
• impact sur l’entourage prodiguant les soins (« caregiver »)
• impact sur le patient ayant une démence
• partenariat entre le patient et son entourage
• comment ce partenariat interagit avec les professionnels professionnels 

Les principales difficultés relevées concernant l’organisation et la logistique concernent la difficulté à obtenir les médicaments (avec les prescriptions appropriées) et fournir les médicaments régulièrement à la maison. les soignants ont développé des stratégies pour maintenir un approvisionnement continu (carnet pour aider, autocollants sur les boites, sur-stocks,…)

Que ce soit le malade ou son entourage, des difficultés liées à l’administration des médicaments est souvent relevé. ainsi certains médicaments sont inutilisables, ou sont modifiés, sans prévenir de professionnel de santé. La nécessité d’avoir des formes adaptées (par exemple liquides chez des patients ne pouvant pas avaler) est souligné. Un tiers de l’entourage indique des difficultés liées à l’administration. l’entourage en charge de ce type de patient semble d’avantage stressé comparativement à d’autres entourages de malades non déments. La nécessité d’avoir une information claire est également soulignée. Des pratiques parfois à risque (déconditionnement, …) sont mis en oeuvre par l’entourage pour faciliter la prise chez le patient dément.

Par ailleurs dans les maisons de retraite, l’administration de médicaments à la demande (antidouleurs par exemple) est parfois difficile à évaluer par un entourage extérieur, non familier ne connaissant pas bien le patient et non capables de reconnaître des signes.

L’entourage impliqué vit généralement mal (anxiété, perturbation de la vie quotidienne, …) cette situation d’aidant ; leur ressenti évolue au fil de la maladie et du déclin. La mauvaise prise médicamenteuse ou le refus par le patient peut être mal vécue par l’entourage. ils ne disposent pas toujours d’informations ou de connaissances sur les médicaments pris par le patient, et une revue des médicaments a rarement été faite par le pharmacien.

Quand cet entourage n’est pas la famille (maison de retraite) les compétences ne sont pas les mêmes comparativement aux autres patients ne sont pas les mêmes, avec davantage de nécessité d’empathie et de patience.

Les recommandations de cette revue de la littérature sont de favoriser la communication entre tous les intervenants (y compris entre professionnels de santé impliqués dans la prise en charge du patient) ; les professionnels de santé ont besoin d’être davantage accessibles à l’entourage et au patient dément lui même.

La fourniture d’information claire en ce qui concerne les médicaments est vital. la mise en place de revue des médicaments par le pharmacien serait bienvenue. Enfin la délivrance d’un soutien personnalisé, d’entrainement et de meilleurs services pour faciliter l’administration devrait être mis en oeuvre. Une réévaluation par les médecins des prescriptions devrait régulièrement être faite, pour simplifier les schémas de prise, les capacités d’avaler (d’une forme solide à liquide), …

 

Médicaments et personnes âgées : modalités d’ouverture des blisters

Pour les médicaments, les formes sèches (comprimés, gélules) sont souvent contenues dans des blisters. Or ces derniers sont parfois difficiles à ouvrir, notamment pour les personnes âgés.

Des données récentes ont montré – paradoxalement – que des modalités d’ouverture avec une force importante haute étaient notés par un panel d’utilisateurs comme faciles à manipuler.

Un récent travail a évalué la force d’ouverture, et l’influence de la transparence et de la place qu’a le comprimé dans le blister. Cette évaluation a été effectué sur un panel de 20 personnes âgées (de 65 à 80 ans). Les essais étaient réalisés selon la norme CEN/TS 15945, en 3 étapes : mesure d’efficience, efficacité (sur un second blister similaire) et satisfaction (sur une échelle à 5 points).

Le temps  d’ouverture pour les blisters opaques étaient globalement similaires à celui pour les blisters transparents (3 vs 4,5 secondes !). Les blisters qui ont apporté le plus de satisfaction en termes d’ouverture sont ceux contenant un comprimé ou gélule de forme proche, très bien adapté à celle du blister (ne pouvant pas bouger dans le blister).

Cela intéressera les pharmaciens impliqués dans les activités de reconditionnement, avec un élément pouvant entrer comme critère de choix pour les blisters et l’équipement.

 

Anti épileptiques : génériques et copies

Un patient est susceptible de recevoir différentes marques de génériques sans que les conséquences soient bien connues, a fortiori quand ces médicaments sont dits à marge thérapeutique étroite (une faible variation dans le sang peut engendrer une variation dans l’effet du médicament).

Ainsi se pose souvent la question de la substitution d’un générique à un autre, et les conséquences en termes de différence de bio-équivalence, et a fortiori d’efficacité et de sécurité d’emploi pour le patient.

Pour commercialiser un médicament générique, l’industriel doit montrer la bioéquivalence par rapport au médicament originel (dit « princeps »), dans le cadre d’essais menés chez des volontaires sains. Or on dispose de peu de données de biodisponibilité entre génériques, et chez des malades.

Un essai contrôlé randomisé multicentrique (EQUIGEN) a évalué chez des patients épileptiques cette pratique de substitution entre générique de lamotrigine, un anti-épileptique.

Il avait été préalablement déterminé 2 génériques avec des différences retrouvées en termes de dissolution et de puissance les plus notables.

Chez les 35 patients inclus, qui recevaient durant 15 jours le générique dit « basse dose », puis durant 15 jours le générique dit « haute dose » (pendant 2 mois), il n’a été noté aucune différence en termes de biodisponibilité, de concentration maximale dans le sang, ou de survenue de crise d’épilepsie.

Cette publication rappelle que la survenue d’épilepsie peut être liée à la part nocebo : une substance inerte induit une réaction négative ou dans notre cas, une même substance induit moins d’effet ou plus d’effets indésirables.

Déjà une méta analyse portant sur les anti épileptiques, il y a quelques années, n’avait pas retrouvée de différence en termes d’efficacité clinique entre les génériques et les médicaments princeps. Les mêmes auteurs avaient montré que la substitution vers un générique conduit à un changement d’aspect du médicament pris, et ce changement d’aspect du générique était associé à une utilisation non persistante du médicament.

Evidemment lorsque les spécialités génériques sont commercialisées, l’étude de bio-équivalence est une garantie, un postulat d’absence de différence d’efficacité ou de sécurité d’emploi.  Charge au pharmacien de bien expliquer et conseiller lors de la dispensation du générique.

Récemment, le centre de Pharmacovigilance de Lille a alerté sur des accidents survenus dans un  contexte de rupture d’approvisionnement, notamment après la préparation de gélules en officine de phénytoïne, un anti-épileptique ancien (et qui a un comportement dans le sang un peu particulier (une pharmacocinétique de type non linéaire, dite d’ordre zéro)).

La préparation avait eu lieu dans un contexte de rupture d’approvisionnement en spécialité de DI-HYDAN°, et en contradiction avec la réglementation qui interdit la préparation si une spécialité est disponible (en effet une spécialité était disponible au travers des pharmacies hospitalières). Des résurgences d’épilepsie sont alors survenues.

 

Médicaments et personnes âgées : nouvelles formes médicamenteuses pour faciliter l’administration

La population vieillissante est en forte augmentation ; on sait que cette population est sujette à une prise importante de médicaments : d’après une récente étude américaine, 25,1% et 45,6% des patients âgés respectivement de 65-69 ans et 70-79 ans prennent au moins 5 médicaments. Cette prise de médicaments peut se gréver de difficultés particulières à cette population : défaut d’observance, particularités physiologiques nécessitant une adaptation de dose, difficultés pour avaler/déglutir (prévalence de 14, 7% jusque 68% en institution), survenue d’effets indésirables spécifiques, …

Une récente revue de la littérature a évalué les formes alternatives permettant d’améliorer et faciliter les modalités d’administration chez la personne âgée : comprimés orodispersibles, administration nasale, via les poumons, ou à travers la peau (transdermique).

Concernant les comprimés orodispersibles (qui fondent facilement et rapidement une fois dans la bouche, ils sont déjà disponibles pour le traitement de maladies de type douleur, dépression, maladie de Parkinson ou d’Alzheimer. Il a été montré que des patients atteints de dysphagie, de maladie de Parkinson ou de dépression préféraient ces formes qui fondent dans la bouche, plutôt que des formes solides traditionnelles. Des problèmes spécifiques liées à la fabrication de ces médicaments existent cependant : gout désagréable à masquer, incorporation de grandes quantités d’actifs ou de principe actif non soluble, balance entre force mécanique et vitesse rapide de désagrégation. L’impact particulier de la xérostomie (bouche sèche), concernant 1 patient âgé sur 5, sur l’admiistration de ces médicaments est encore mal connu. il est donc bien nécessaire de prendre un verre d’eau associée à la prise de ces médicaments.

Concernant les médicaments administrés par voie pulmonaire, cela peut avoir un intérêt de fait de l’absence de premier passage hépatique, de faible activité enzymatique, et de possibilité technologique à accéder aux alvéoles et donc potentiellement à la circulation sanguine, même pour des molécules de haut poids moléculaire.  il existe des médicaments tels que des antibiotiques devant agir au niveau pulmonaire, la levodopa, certains médicaments dans l’hypertension artérielle (nisoldipine), ou encore l’insuline (sur des sphères), déjà développés via cette voie d’administration. Cependant lors du développement clinique de ces médicaments, l’évaluation chez le sujet âgé est rare et l’on sait que les capacités fonctionnelles du poumon ont tendance à se réduire au fil du temps. Par ailleurs, ces médicaments sont souvent administrés sous forme d’inhalateurs. Or chez le sujet âgé il a été montré une association forte entre des difficultés d’utilisation de dispositifs d’inhalation et l’âge avancé, car ces dispositifs sont souvent complexes à employer (force à appuyer, informations de prise difficiles à lire et à ressentir, …). Dans ce cadre il est nécessaire de correctement former les utilisateurs, en leur prodiguant des conseils/démonstration et en vérifiant leur capacité d’utilisation.

Concernant les médicaments administrés par voie nasale, cela peut avoir un intérêt de fait de l’absence de premier passage hépatique et de la haute vascularisation (passage rapide du principe actif dans le sang) notamment pour les principes actifs lipophiles de petite taille (fentanyl ou propranolol). Pour les médicaments hydrophiles et les peptides, le système mucociliaire empêche spécifiquement l’adhésion et donc l’absorption dans la circulation. l’utilsiation de substances adhérentes ou d’inhibiteurs enzymatiques peut pallier ces difficultés. Ainsi l’utilisation de teriparatide, associé au système breveté CriticalSorb° est actuellement en développement clinique dans le traitement de l’ostéoporose.

L’intérêt majeur d’administrer le médicament par la voie nasale est aussi la capacité à atteindre le cerveau rapidement, directement par les neurones olfactifs, les cellules épithéliales ou les nerfs du trijumeau ou indirectement. cela a été montré pour le donepezil, employé dans la maladie d’Alzeimher, sous forme de nanosuspension, ou la tacrine couplé à un polymère thermosensible  susceptible de gélifier in situ.

La sécheresse nasale ou la rhinite plus fréquentes chez le sujet âgé, sont cependant susceptibles d’impacter l’efficacité du médicament administré par cette voie.

Concernant les médicaments administrés à travers la peau (patchs, voie transdermique), cela peut avoir un intérêt pour améliorer l’observance, réduire les effets indésirables (en procurant des taux plasmatiques plus constants), réduire les doses administrés notamment pour les médicaments fortement dégradés lors du premier passage hépatique.

Cependant tous les principes actifs ne peuvent être employés pour être mis sous cette forme ; les bons candidats sont ceux de bas poids moléculaire, lipophilie/hydrophilie avec logP autour de 2, bas point de fusion et puissance pharmacologique. Ajouter des excipients améliorant la pénétration permet d’envisager cette forme pour l’ondansetron, la fluoxetine ou la risperidone. Des formes patchs sont déjà commercialisées, dont certaines chez le sujet âgé : exelon° (rivastigmine, maladie alzeimher), neupro° (rotigotine dans la maladie de Parkinson), douleur, angine de poitrine, hormones, …

Il a été montré que la prise de patch d’exelon améliore l’observance comparativement à des formes orales, lors de suivis de cohorte de  6 mois.

L’avenir de ces formes transdermiques se trouve dans l’iontophorèse ou dans les systèmes de micro-effraction cutanée (microaiguilles).

Cependant chez le sujet âgé ces patchs peuvent induire des effets indésirables locaux, dont des irritations, au niveau de la zone de pose. Il n y a pourtant pas de différence de diffusion passive entre la peau d’un sujet jeune et âgé, malgré des différences physiologiques de peau.