Solution buvable d’amlodipine et bioéquivalence

Le pharmacien est en mesure de préparer des formes liquides parfois à partir de formes solides (comprimés, gélules) ce qui peut être utile chez l’enfant, chez le patient ayant des difficultés à avaler. Le pharmacien peut garantir, en respectant un mode opératoire écrit, l’obtention d’une concentration et d’une stabilité. Cependant il est retrouvé très peu de données dans la littérature sur l’impact biopharmaceutique (c’est-à-dire sur la mise à disposition du principe actif et sur l’absorption intestinale) ou pharmacocinétique de cette forme liquide comparativement à la forme solide.

Des pharmaciens hospitaliers hollandais ont étudié la biodisponibilité d’une forme liquide d’amlodipine besylate. Ce principe actif est hautement soluble et hautement perméable aux membranes (classe I BSC). Il n’existe pas de forme buvable destinée aux enfants.

Les auteurs ont opté pour une solution, plutôt qu’une suspension, toujours à risque d’être mal mélangée avant d’être administrée. Cette solution dosée à 0,5 mg/mL contient du methylparabène dans du propylène glycol et de sirop simple. La solution ainsi obtenue est stable au moins 1 an.

Le fait de faire une solution risque d’avoir un temps pour atteindre la concentration maximale réduite. Les auteurs ont souhaité vérifié chez des adultes cette hypothèse en comparant la biodisponibilité à celle  de comprimés de 5 mg ; l’étude était de type croisée, randomisée, menée chez 13 personnes. Le gout a été évalué sur une échelle de Likert en 5 points, avec une moyenne de 2,75 post prise (gout sucré-amer).

La biodisponibilité a été montrée équivalente, que ce soit sur l’aire sous la courbe ou le Cmax. Il  a été retrouvée un Tmax raccourci significativement sur le plan statistique, avec la solution, comparativement aux comprimés (médiane de 4h avec la solution, et de 6h avec le comprimé).

Ces données préliminaires permettront certainement le développement d’essais cliniques pharmacocinétiques de cette forme buvable chez l’enfant.

 

Nouvelles données de stabilité avec 10 principes actifs dans les gammes SYRSPEND°

Il est possible de fabriquer dans les pharmacies des formes buvables, à partir de comprimés, au gout agréable, qui se conservent plusieurs jours.

La gamme syrspend° a été développée pour se substituer à la gamme ORA disponible depuis les années 80 aux USA. Elle ne contient aucun excipient connu pour sa toxicité : pas d’éthanol (alcool), de sucre, de propylène glycol, de sorbitol, d’alcool benzylique ou des allergène alimentaires.

Elle contient cependant du benzoate de sodium, susceptible d’induire une acidose métabolique et une neurotoxicité chez les prématurés, qui présentent un déficit enzymatique. Parmi les autres excipients de cette base liquide SYRSPEND°, on retrouve de l’amidon modifié, du citrate de sodium/acide citrique, du sucralose, de l’acide malique et simethicone. Il a ainsi été développé une forme en poudre, à reconstituer, ne contenant pas de conservateur.

Un travail publié dans EJHP résume des données de stabilité sur 10 principes actifs a été mené par un laboratoire brésilien quand placé en suspension dans la gamme SYRSPEND forme liquide (avec benzoate de sodium) :

• Caféine à 10 mg/mL
• Carvédilol 1 mg/mL
• Clomipramine 5 mg/mL
• Acide folique 1 mg/mL
• Hydrochlorothiazide 5 mg/mL
• Lopéramide 1 mg/mL
• Methotrexate 2,5 mg/mL
• Nadolol 10 mg/mL
• Naltrexone 1 mg/mL
• Pentoxifylline 20 mg/mL

La préparation consistait à partir de principes actifs et à le disperser dans du syrspend pH 4, mis dans un flacon à l’abri de la lumière et conservé à température dirigée +2-+8°C et à température +20-+25°C.

La méthode mise en œuvre pour  chaque principe actif était systématiquement par une méthode HPLC dite « indicatrice de stabilité » (méthode séparative permettant de séparer le principe actif d’éventuels produits de dégradation, de manière à pouvoir les identifier en cas de formation de ces produits de dégradation).

L’ensemble des suspensions préparées est resté stable à la fois sur le plan physique et chimique, aux deux températures au moins 90 jours.

L’emploi large de smart pumps ne réduit pas le risque d’erreur d’administration dans les services de soins

Une étude observationnelle récente réalisée dans plusieurs hôpitaux américains suggère que les erreurs qui se produisent au cours de l’administration de médicaments par voie intraveineuse ( IV ) se produisent principalement en raison d’erreurs cliniques. Les erreurs liées à l’administration par voie IV ont longtemps été l’un des types les plus courants d’erreurs dans les hôpitaux et beaucoup ont cru que l’utilisation élargie des pompes et pousse-seringues dites intelligents (« smart pumps« ) étaient la clé pour résoudre ce problème.

Cette nouvelle étude suggère que l’élimination des erreurs d’administration est beaucoup plus complexe, non améliorée par l’utilisation des pousse-seringues et implique des pratiques cliniques sonores et une adhésion à ces pratiques. Les résultats de l’ étude ont montré 60% des perfusions contenait au moins une erreur ; des problèmes liés à l’étiquetage IV et ou au changement des tubulures représentaient environ 65% des erreurs observées.

Résumés EAHP 2015 sur la préparation

Le congrès de l’EAHP 2015 se déroule à Vienne en Autriche, du 16 au 18 mars.

Un certain nombre de résumés portaient sur la préparation et le contrôle à l’hopital :

• impact économique du développement de la préparation d’une suspension buvable de mercaptopurine à 50 mg/mL par rapport à la spécialité Xaluprine° en Espagne à Valladolid (ce qui serait interdit en France), avec une économie de 4263 euros pour 3 patients traités !
•  préparation de 2 seringues d’aflibercept à partir d’un flacon (toujours en Espagne) : amélioration de la sécurité d’emploi, de l’asepsie, et économie de 27 000 euros pour 25 patients traités !
• évaluation de l’efficacité et bonne tolérance de la préparation de rapamycine à 0,1% topique employée 2 fois par jour chez un enfant de 6 ans, ou dans un autre hopital à 0,4% chez 2 patientes (de 10 et de 46 ans) avec une sclérose de Bourneville
• efficacité et bonne tolérance d’une suspension buvable (250 ml of sodium bicarbonate 3.5 g, gentamicine 47 mg, hydrocortisone 58 mg, nystatine 3 000 000 UI et mepivacaine 50 mg) dans le traitement des mucites au sein d’une cohorte de 70 patients
• efficacité d’une préparation de solution d’ivermectine pour une hyper infection à Strongyloïdes administrée par voie basse (en lavement) chez un patient
• efficacité et sécurité d’emploi d’une émulsion (huile dans eau) topique de N-acétylcystéine à 10% et d’urée à 5% pour l’ichtyose lamellaire congénital (chez 2 patients) et ichtyose épidermolytique (chez 6 enfants) pour les lésions hyperkératosiques.
• évaluation des applications sur téléphone portable et sur tablettes, pour adapter les dosages en pédiatrie
• stabilité du ceftazidime générique (Mylan) en infuseur dans des conditions réelles pour des patients atteints de mucoviscidose
• recherche systématique des excipients favorisant un passage systémique du principe actif dans les spécialités topiques ; les mécanismes et substances impliquées (AL Sousa et al.) sont :

« Skin hydration increase (urea); reduction of the permeation barrier (amides, such as azone, used as solvents and that act through drug partitioning improvement); substances which pass through the stratum corneum (pyrrolidones, which affect hydrophilic and lipophilic drugs; surfactants, especially anionic or cationics, used as emulsifiers; small peptides which act by stabilising structural proteins in the skin; modifiers of the stratum corneum: essential oils, terpenes and terpenoids; fatty acid esters: isopropyl myristate, which may promote drug solubility in the skin); sulphoxides, such as DMSO; alcohols, fatty alcohols and glycols: particularly ethanol which can increase drug solubility and extract some of the lipid fraction from the stratum corneum. »

• Recherche des excipients dans les médicaments, ainsi que le traitement par mannose par voie orale, chez trois patients avec une intolérance héréditaire au fructose
• Evaluation du système de dosage de poudre Quantos° pour la fabrication de gélules pour la fabrication de gélules en pharmacie hospitalière, par rapport à un remplissage manuel de gélules.
• utilisation d’un blender pour améliorer le mélange de poudre et l’uniformité de dose pour la préparation de gélules en pédiatrie, sur un modèle avec de l’aspirine et amidon de maïs
• application de la résolution CM/resAP(2011)1 et analyse de risque sur les préparations injectables dans un hôpital espagnol ; à partir d’un modèle développé sur 15 préparations stériles, un niveau de risque est obtenu (sur une échelle de 3 niveaux) de manière à fixer la péremption.
• deux exemples d’application de la résolution CM/resAP(2011)1 et analyse de risque sur les préparations  en général : dans un hôpital italien (avec exemple de la manière dont cela peut orienter la formulation : exemple de la spironolactone sous forme de gélule et de suspension) et dans un hopital espagnol pour 62 préparations
• préparation de collyres de lidocaïne 4% pour petites chirurgies, en recours par rapport à l’association de spécialités tetracaïne 0,1% et oxybuprocaïne 0,4%. Le collyre de lidocaïne formulé a un pH proche de la neutralité et semble efficace, sans problèmes de tolérance dans le cadre de son utilisation dans un centre.
• évaluation de stabilité de seringues IV d’héparine préparées à la pharmacie hospitalières et autoclavées ; la mesure de l’activité de l’héparine selon les dernières mises à jour de la pharmacopée a été réalisée. L’ économie de cette production centralisée s’élève à 75 000 euros/an pour un seul hopital !
• évaluation de la stabilité de préparations topiques de sevoflurane (un anesthésique halogéné) dilué dans du DMSO (pour les ulcères vasculaires) : la préparation s’avère stable au moins 21 jours, sur le plan physique et chimique.
• évaluation des propriétés rhéologiques de gomme gellane (E418) en solution, un gélifiant et modificateur de texture, utile pour réaliser des préparations chez des patients ayant des troubles de la déglutition.
• présentation de la procédure de préparation de thioguanine buvable 40 mg/mL (suspension) à partir de comprimés, stable 30 jours.
• stabilité de génériques de piperacilline/tazocilline dans des poches de glucose au moins 44 jours à 5°C, après décongélation au micro-onde, rendant possible la préparation centralisée de ces poches à la pharmacie.
• évaluation en pratique clinique des modalités de préparation des injectables dans les services de soins pour organiser la préparation centralisée des injectables à la pharmacie : ainsi 20 molécules représentent 83 % des médicaments administrés en injectable.
• analyse de la préparation des patchs pour les tests allergologiques dans un hopital espagnol, concluant en la nécessité de bâtir une standardisation des modalités de préparation.
• évaluation de la qualité des préparations de nutrition parentérale réalisées en service de soins en néonatologie à Lausanne : les préparations étaient stériles et apyrogènes mais des écarts en termes de concentration de glucose ou d’électrolytes étaient fréquemment retrouvées.
• Evaluation de la stabilité et caractérisation de préparation de pastilles sans sucre de nystatine-lidocaine à destination de patients ayant une mucite, par une équipe portugaise.
• Etude de stabilité pendant 60 jours d’une suspension buvable d’amiodarone à 20 mg/mL dans le véhicule complexe SYRSPEND, par l’équipe de Rennes.
• Etude de stabilité pendant 60 jours d’une suspension buvable d’oxybutynine à 5 mg/mL dans le véhicule complexe SYRSPEND, par l’équipe de Rennes.
• Etude de stabilité pendant 15 jours au réfrigérateur d’une suspension buvable de capecitabine à 500 mg/5 mL dans le véhicule complexe ORA PLUS/ORA SWEET.
• Évaluation de l’utilisation de collyres de sérum autologue chez 70 patients suivis dans un hôpital espagnol.
• Utilisation de thiosulfate de sodium dans la nécrose cutanée par traitement par calciphylaxie chez une femme par 3 voies d’administration : par voie intraveineuse, par voie intra-lésionnelle ou par voie topique à 10%. Dans tous les cas, il a été rapporté une amélioration sans effet indésirable.
• Utilisation de thiosulfate de sodium à 10% en crème huile dans eau pour le traitement de calcinose cutis, chez 2 nouveaux nés prématurés.
• Evaluation de l’efficacité d’un sirop de Propranolol à 2 mg/mL pour les angiomes de la peau chez 23 patients.

 

Préparation dans les pharmacies hospitalières européennes : résultats d’une enquête

A quelques jours de son congrès annuel, à Vienne en Autriche, l’association européenne en pharmacie hospitalière (EAHP) a mis en ligne  au travers de son journal European Journal of Hospital Pharmacy, et de son site web les résultats de son enquête sur les pratiques de pharmacie hospitalière en Europe, dont la mise en application des différents points prévus dans la Déclaration de Bâle datant de 2014.

Cette enquête porte dans sa section 3 sur la production et la préparation. 92% des pharmacies hospitalières européennes ayant répondu vérifient systématiquement l’absence de spécialité avant d’entreprendre une préparation. 91% de ceux qui ont répondu réalisent ou font réaliser ces préparations quand nécessaire.

Il est ainsi relevé au travers de cette enquête européenne que peu de barrière empêche la production et la préparation dans les pharmacies à l’hôpital, à la différence d’autres enjeux tels que la pharmacie clinique par exemple.

Réfractométrie pour le contrôle des préparations à l’hopital : applicabilité

Un article récent dans le journal Eur J Pharm Sci décrit l’utilisation de la réfractométrie dans le contrôle des préparations réalisées à l’hopital.

Cette technique a l’inconvénient de ne pas être spécifique à un composé, mais présente l’avantage d’être rapide à mettre en oeuvre et d’être peu coûteuse. Son utilisation est décrite pour les contrôles qualité de solutions nutritives (dont la nutrition parentérale) ou d’anti-malaria ou de mélanges d’anesthésiques.

Les auteurs ont testé l’utilisation de cette technique pour le contrôle de plusieurs types de préparations : solutions binaires, solutions plus complexes, formes liquides de type émulsions ou suspensions. Une modélisation a été mise en oeuvre pour établir une équation pour déterminer l’index de réfraction optique.

La réfractométrie a été comparée à l’HPLC (pour des préparations d’acide folique et de tolazoline) et la méthode de complexométrie (pour le chlorure de magnésium).

Les solutions testées étaient à base de chlorure de sodium, chlorure de magnésium et benzoate de sodium ; pour les solutions plus complexes : tolazoline, clonidine, L-thyroxine sodium et lugol ; pour les dispersions, étaient testées suspension de sulfamethoxazole, une suspension de lidocaïne et de diphenhydramine, des émulsions de betamethasone et de chlorhexidine.

La réfractométrie s’est montrée intéressante pour des solutions simples et relativement concentrées. Une équation de manière a déterminer l’index de réfraction a été établie pour la solution de clonidine.

 

Préparations aux 19° journées franco-suisses de pharmacie hospitalière

Les 19° journées franco-suisses de pharmacie hospitalière se sont déroulées à Mâcon les 23 et 24 avril 2015.

Divers posters présentés dans le journal « Pharmacien Hospitalier et Clinicien » portaient sur la préparation et le reconditionnement des médicaments :

• préparation de gélules de cacahuètes à dose faible (à partir de 2 mg), pour réintroduction. Cette pratique  avait été évaluée dans une étude contrôlée de phase 2.  L’équipe de Tours souligne le fait qu’il n’existe pas de matière première à usage pharmaceutique pour réaliser ces gélules.
• impact de l’arrêt de mise à disposition de phosphate monodipotassique en nutrition parentérale, notamment en néonatologie par l’équipe de Trousseau
• comparaison de 3 systèmes de reconditionnement des médicaments en PUI par l’équipe de Necker
• préformulation et interaction du spironolactone et du stéarate de magnésium (fonction alcaline du stéarate de Mg avec hydrolyse des fonctions esters du spironolactone) par l’AGEPS
• dosage du D-mannose, utilisé dans une maladie rare, par CLHP couplée à un réfractomètre
• utilisation des  sucettes doseuses (« tututes ») pour administrer des médicaments buvables, par l’équipe du Kremlin-Bicêtre.
• restrictions d’utilisation de l’hydrate de chloral et conséquence sur la prise en charge de la sédation des enfants en imagerie
• développement d’une forme topique anesthésiante pour la prise en charge de plaies aux urgences pédiatriques, par l’hopital  Trousseau, à base de lidocaïne, épinéphrine et tétracaïne.

Rôle d’une impureté de la ceftriaxone dans l’interaction avec les sels de calcium

Le ceftriaxone n’est pas compatible avec des solutions contenant du calcium, formant des précipités insolubles. Des accidents et des dépôts ont été rapportés aux USA responsables d’atteinte au niveau des poumons et des reins.

Des auteurs japonais avaient préalablement, dans un travail précédent, étudié la formation de  ces précipités en fonction de plusieurs génériques testés.

Ces auteurs ont montré dans un travail récent qu’une impureté identifiée (le tetrahydro-2-methyl-3-thioxo-1,2,4-triazine-5,6-dione) était susceptible de réduire la formation d’un précipité insoluble, quand présent dans la formulation de ceftriaxone.  Cette impureté, majoritaire parmi les impuretés, est utile dans la production d’un intermédiaire de ceftriaxone.

 

Bilan 2015 des conditionnements de spécialités par la Revue Prescrire

La Revue Prescrire, revue indépendante d’information médicale, a effectué une synthèse très instructive concernant le bilan en termes de conditionnement de l’année 2015.

Cette synthèse peut être téléchargée sur le site de La Revue Prescrire.

Cette année a vu encore des signes de négligence de la part des autorités :

• des posologies pédiatriques, alors qu’aucune spécialité n’est adaptée : cas du stiripentol (Diacomit°) un antiépileptique en  gélule, ou l’évérolimus (votubia°) (un immunosuppresseur employé dans les greffes)
• flacons vrac, notamment pour des cytotoxiques (idélalisib°), des antiépileptiques (Diacomit°, sans bouchon sécurité !) ou des antiviraux (Harvoni°)
• des informations peu claires sur l’étiquetage : modifications de rythmes d’administration prévues en 2015 ( cas du plenadren° dorénavant en LP une prise par jour au lieu de 2 à 3 fois par jour) ; mise sur le marché de pasiréotide à 60 mg en IM alors qu’un dosage 100 fois moindre existe : à 0,6 mg en SC !
• absence de film sécurité sur les plaquettes blister des nouveautés en 2015 ;
• quasi absence d’information sur  les notices d’harvoni°
• pas/peu d’incitation à améliorer les anciens conditionnements de la part des autorités

Rappelons que l’Harvoni coûte 13 000 euros la boite, incroyable que le laboratoire n’ait pas dû mettre à disposition des formes en blister ! et ne fournisse pas de donnée de stabilité hors blister au dela d’un mois !!!