Suppositoires d’olanzapine pour les patients en phase terminale

Le délire, ainsi que les nausées et vomissements, associé à la fin de vie (soins palliatifs) chez les patients en phase terminal est complexe en termes de prise en charge.

Dans cette situation l’halopéridol est souvent employé en premier intention, mais est torsadogène et a des effets extra pyramidaux.

L’olanzapine peut également être employé mais pas par voie orale, les patients dans ce contexte ne pouvant rien avaler, dans un contexte de nausée et de vomissement.

Dans ce contexte la voie rectale est potentiellement intéressante, comparativement à la voie injectable, moins invasive et plus simple à mettre en oeuvre.

Un équipe pharmaceutique hospitalière japonaise a développé des suppositoires d’olanzapine et a réalisé un essai clinique dans ce contexte.

Pour cette préparation, des comprimés de zyprexa à 2,5mg ont été broyés, puis tamisés à 50 Mesh.

Trois excipients bases pour suppositoires ont été comparés : witepsol H15, S55 et E75.

Des essais de libération de l’olanzapine ont été réalisés, au travers du profil de dissolution par la méthode alternative du tube de dialyse avec taraudage.

Des essais de teneur, de dureté et de stabilité ont été réalisés.

Un essai clinique a été ensuite mené chez 24 patients afin d’évaluer l’efficacité sur les délires et sur les nausées, ainsi que la tolérance (somnolence, diarrhée, irritation locale).

La libération a été la plus rapide avec le witepsol H15, base selectionnée pour la suite de l’évaluation. Une instabilité dans le temps est apparue quand conservé à température ambiante et sans protection à la lumière. La répartition du principe actif dans le suppositoire n’était pas homogène, ne permettant pas de le couper.

La durée moyenne d’utilisation est de 11 jours. Un effet positif sur les délires a été retrouvé dans 82% des cas, sur les nausées et vomissements dans 57% des cas. L’effet sédatif recherché en fin de vie, a été retrouvé.

Les auteurs ont comme perspective de doser dans le sang l’olanzapine par une méthode analytique dédiée (LC-MS-MS), de manière à connaitre les paramètres pharmacocinétiques (dont la part de la dose subissant un premier passage hépatique).

Communications sur les préparations à la 19ème conférence européenne du GERPAC 2016

La 19ème conférence européenne du GERPAC s’est déroulé du 5 au 7 octobre 2016 à Hyères.

L’ensemble des communications et des conférences portait sur les cytotoxiques et les préparations stériles, et (depuis quelques années) sur la préparation des doses à administrer. En voici une rapide sélection :

• retour d’expérience de la mise en oeuvre de la production de poches de nutrition parentérale avec le logiciel de prescription Logipren° (qui sert à prescrire l’ensemble des thérapeutiques et la nutrition en néonatologie) (Poitiers)
• validation d’une méthode ultra-rapide de contrôle microbiologique de préparations hospitalières de bevacizumab par cytométrie à balayage (Lyon)
• technique de dosage non destructif par spectroscopie UV Raman pour les poches de 5-FU (Lille)
• collyre de piperacilline à 20 mg/mL en alternative aux collyres de ticarcilline (la spécialité employée étant actuellement en rupture de stock) avec validation d’une méthode analytique dite indicatrice de stabilité (Hotel-Dieu)
• intérêt du mirage des préparations injectables stériles (Angers)
• impact du changement de véhicule (d’ora vers syrspend) pour la réalisation des suspensions buvables et mise en évidence d’incompatibilités galéniques, quand présence de silice ou de cellulose dans le comprimé employé (Rennes).
• organisation pharmaceutique pour la préparation de seringues pré-remplies de sulfate d’atropine en cas d’intoxication terroriste aux organophosphorés dans des conditions d’urgence (avec des combinaisons portées dans la zone de décontamination) (Lyon).
• comparaison de méthode de préparation de gélules pour les essais cliniques (Bordeaux)
• nouvelles normes ISO:14644-1 et -2 pour les salles propres
• étude des mélanges d’analgésiques administrés par voie intrathécale (Poitiers)
• formulation d’une solution buvable d’urée à 0,5 g/mL dans l’inorpha° et étude de la stabilité (1 mois entre +2 et +8°C) (Strasbourg)
• assistance à la préparation avec la pompe medi-mix° (IMF)
• suspension orale d’hydrochlorothiazide à 2 mg/mL dans le syrspend SF pH 4 (sans conservateur) stable 28 jours entre +2 et +8°C (Poitiers)
• centralisation des seringues de lipides (avec vitamines et oligoéléments) en pharmacie et stabilité de 4 jours (Clermont Ferrand).

Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie (bis repetita) et recommandations

La réalisation et la préparation des injectables dans les services de soins induit une erreur aseptique de préparation et/ou d’administration dans au moins 19 % des situations.

Récemment il avait été rapporté une publication de type « revue systématique » qui concluait :

Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie que dans les services de soins et les préparer en série.

Une nouvelle synthèse des études sur ce thème a été réalisée, publiée dans la revue de pharmacie hospitalière européenne, conduisant aux mêmes conclusions. Cette synthèse a été effectuée de manière à identifier les sources les plus fréquentes et les causes d’erreurs de contamination lors de la préparation dans les services de soin, comparativement à la pharmacie, et les recommandations de reconstitution qui en découlent.

La majorité des études étaient dites de faible qualité car non randomisées.

Les causes retrouvées, pouvant expliquer une contamination microbienne dans les services de soins sont :

• l’emploi d’une technique aseptique incorrecte, un entrainement limité à la préparation aseptique et un manque d’expériences. Les étapes les plus importantes à maitriser sont une désinfection efficace et le soin adapté aux cathéters.
• l’utilisation multiple (pour plusieurs opérations voire pour plusieurs patients) de flacons, seringues et ampoules dont l’usage devrait pourtant être unique.
• l’environnement de travail et la propreté : plus l’environnement de travail est contaminé, plus le taux de contamination des seringues est élevé. par ailleurs la cause humaine est principale pour expliquer la contamination : ainsi l’emploi d’automates permet de réduire ce risque.

Les recommandations clés qui en découlent pour réduire la contamination des injectables sont les suivantes :

• maîtrise de la désinfection : nettoyage des surfaces et désinfection des septums et ampoules, utilisation de gants stériles
• soins adaptés sur les voies d’abord parentéral
• manipulation adaptée des médicaments : privilégier les seringues pré remplies provenant de l’industrie, voire de l’hopital ; utilisation de systèmes clos ; jeter systématiquement des flacons, seringues et ampoules ouvertes
• stockage : dans des zones propres, préparation des solutions IV le plus proche possible de l’administration
• environnement de préparation : privilégier la préparation en clean rooms
• assurance qualité

Accident de préparation par une pharmacie chez un enfant et décès au Canada : confusion entre principes actifs

Il a été rapporté un accident dans le Mississauga sur un média canadien lié à une erreur de principe actif dans une préparation liquide réalisée pour un enfant, qui a  reçu un sirop à base de baclofène (à une dose toxique) au lieu de tryptophane, du fait d’une erreur de la pharmacie qui a réalisé la préparation.

Le tryptophane en sirop était réalisé depuis des années pour des troubles de sommeil (parasomnie).

La famille a eu l’information 4 mois après l’accident.

Le goût était rapporté comme identique d’après la mère.

La pharmacie n’avait pas déclaré à une quelconque autorité l’erreur. Il semblerait que les déclarations d’accident ne doivent être réalisées que dans certaines provinces canadiennes (nova scotia par exemple).

 

Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations

Le Congrès de Pharmacie Hospitalière, organisé par le SNPHPU (syndicat national des pharmaciens praticiens hospitaliers et praticiens hospitaliers universitaires), s’est déroulé du 28 au 30 septembre 2016 à Avignon.

Une base de données des posters permet de retrouver les résumés des posters des années précédentes.

Un certain nombre de travaux portant sur la pharmacotechnie et les préparation ont été présentés.

Voici une sélection de posters :

• Suspension buvable de cloxacilline à 50 mg/mL dans le syrspend pour la pédiatrie, préparée à partir d’Orbénine, stable 5 jours à +2°C et +8°C, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
• Suspension buvable de nitrendipine à 5 mg/mL dans le syrspend pH4 pour la pédiatrie, préparée à partir de Nidrel°, stable 60 jours avant ouverture, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
• Essais de solubilisation du temozolomide pour la mise au point d’une solution buvable qui se sont avérés infructueux (dans divers cyclodextrines et avec le DMSO, le PEG 300et le propylène glycol) ; la préparation de suspension buvable à 5 mg/mL a été maintenue (mené à Créteil).
• Tarification d’une suspension buvable de temozolomide à 5 mg/mL à l’institut Gustave Roussy : le prix de cession a été calculé à 739 euros pour 6 unidoses, bien inférieur au coût d’une cure IV estimée à 13900 euros.
• Sécurisation de la rétrocession de vancomycine orale, par réalisation d’une solution buvable à 50 mg/mL à partir de la forme IV diluée dans le syrspend°. La forme buvable obtenue peut se conserver 90 jours entre +2 et +8°C.
• Développement d’un sirop de méthadone pour l’enfant à 0,5 mg/mL, suite à un accident lié à la manipulation de la forme adulte. De manière rétrospective, il a été montré que cette forme aurait été utile chez 6 patients enfants traités précédemment.
• Préparation pour un enfant inclus dans le protocole d’essai clinique FRALLE-B (dans la leucémie aigue lymphoblastique), qui nécessitait un traitement adapté par methotrexate et thioguanine. La préparation de thioguanine a été réalisée sous forme de gélule ; la préparation de methotrexate a été réalisée sous forme buvable, selon le protocole de la pharmacie d’Angers (avec bicarbonate de sodium en poudre, Ora sweet et eau PPI) (mené à Limoges).
• Etude des concentrations des seringues en vancomycine préparées en néonatologie, dans le but de les centraliser à la pharmacie sous une forme prête à l’emploi  : cela a concerné le recueil de 339 préparations et abouti à proposer 5 concentrations (3 ; 4 ; 6 ; 8 et 10 mg/mL) susceptibles de couvrir 77,6% des préparations, avec une préparation dans des seringues de 20 mL (mené à Cochin).
• Centralisation de la préparation des seringues de SMOF-lipid° à la pharmacie, permettant une réduction par 2 des couts en lipide et une satisfaction des équipes soignantes (à Tours).
• Incompatibilité entre la vitamine B1 injectable (Bevitine°) et le nouveau mélange d’oligoéléments Nutryelt° (qui remplace le Decan°), avec formation d’une coloration violette fugace puis apparition d’un précipité blanc, employé dans les protocoles anti-oxydants, reproduit en in vitro.
• Contrôle par spectrophotométrie UV de gélules à diluer pour obtention d’une solution rectale de pentobarbital, pour sédation en radiologie pédiatrique (mené à l’hopital Trousseau).
• Contrôle de pertuzumab (employé dans les cancers gynécologiques HER2+) après préparation et dilution, par spectrophotométrie UV/IRTF (mené à Suresnes).
• Description de la méthode analytique de type indicatrice de stabilité, validée par CLHP par exclusion stérique du ziconotide (Créteil).
• Optimisation d’un protocole de sédation chez l’enfant avant IRM à partir de pentobarbital en suppositoire (30 min avant l’examen) et de mélatonine en gélule (à diluer 15 minutes avant l’examen) à la place de l’hydrate de chloral ou d’une anesthésie générale. Le protocole a été évalué chez 9 enfants, et jugé satisfaisante (qualité des images satisfaisante chez 7 enfants) mais temps d’examen allongé et nécessité de poursuivre la surveillance et le risque de somnolence.
• Solution buvable de mélatonine à 1 mg/mL dans l’ora blend (stable 90 jours à température ambiante) employée dans la sédation de l’enfant dans le cadre de la réalisation de potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral pour la pédiatrie. Administré 20 minutes avant l’examen, cette formulation a été développée en alternative aux anti histaminiques (Marseille).
• Choix d’un solvant pour solubiliser de l’urée (employé dans le cadre d’hyponatrémies), pour administration après préparation extemporanée : vérification de la dissolution dans 30 puis 50 mL et évaluation du goût (car l’urée a un goût amer et désagréable). Les solvants testés étaient l’arôme banane et framboise, les véhicules pour suspension buvable (inorpha°, ora blend° et ora sweet SF°) et les jus de fruits et sirops. A l’unanimité l’Ora sweet SF additionné d’arôme framboise a été désigné comme le plus satisfaisant (mené à Grenoble).
• Comparaison de 3 méthodes de broyage (mortier, silent knight° et vis sans fin) sur les propriétés de dissolution et de dimension des particules obtenues, pour 3 médicaments en comprimés, avec des principes actifs appartenant à des classes biopharmaceutiques (BCS) différentes (diltiazem, naproxène, aténolol et furosémide, pour les classes 1, 2, 3 et 4). La méthode de broyage n’a pas d’influence sur les propriétés de dissolution, à la différence de la classe BCS (mené à Créteil).
• Médicaments écrasables et emploi du broyeur sécurisé TOOKAN°: évaluation du bon usage au sein des équipes de soins, à Marseille ; l’utilisation de ces broyeurs nécessite au vu des connaissances des soignants des resensibilisations régulières.
• Analyse de l’administration des médicaments chez des patients porteurs de sonde de nutrition entérale : 30% des patients sondés avaient un médicament inadapté (à Poitiers).
• Evaluation du collyre de sérum autologue chez 11 patients avec une réaction de GVH oculaire : Pour 6 patients traités au long cours, l’amélioration clinique est significative. cela permet d’envisager l’ouverture à d’autres indications et de faire évoluer la formulation (passage d’une concentration à 50% au lieu de 20% et modification des excipients pour augmenter le temps de contact (mené à Nantes).
• Stabilité de collyres de voriconazole à 10 mg/mL (préparé dans du NaCl 0,9%) de 3 mois congelé, et d’un mois (après décongélation) conservé non ouvert entre +2 et +8°C.
• Injection intraoculaire d’amphotéricine B liposomale à 0,1 mg/mL dans la prise en charge des mycoses oculaires évalué chez 7 patients (4 avec kératomycose et 3 avec endophtalmie fongique) de manière rétrospective, avec chez 6 patients ce qui a évité une aggravation des lésions oculaires (à l’hotel Dieu à Paris).
• Remise en cause de l’intérêt de décontaminer les dispositifs médicaux entrant dans une unité de reconstitution des cytotoxiques (à Saint Brieuc);
• Organisation du circuit lié au blinatumomab employé dans la leucémie aigüe lymphoblastique (mené à l’Hotel Dieu à Paris)
• Intérêt de la préparation hospitalière de cuivre/histidine (fabriquée par l’AGEPS) dans le traitement de la maladie de Menkès chez 4 patients.
• Gestion des médicaments de thérapie innovante en pharmacie hospitalière, suite à 5 faisabilités pour des essais cliniques et 28 préparations réalisées (dont le talimogene laherparepvec dans le mélanome) dans une ZAC différente de celles pour les cytotoxiques (Saint Louis).
• Répartition des activités de reconstitution pour les essais cliniques dans les pharmacie ou dans les services de soin. Ainsi près de 40% des essais cliniques sont reconstitués  en service de soins, sans hotte ou isolateur (Montpellier).
• Modalités de consentement du donneur et du receveur pour la transplantation du microbiote fécal (Caen).
• Etude de l’efficacité de solutions de bain de bouche dans la prise en charge préventive de la mucite buccale chimio-induite, par la préparation de bicarbonate de sodium  et de préparation de type nystatine, de lidocaïne et de bicarbonate de sodium (Mulhouse).

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : les automates pour la préparation des injectables (Pr JD Hecq, Mont Godinne)

Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Ainsi il rapporte 700000 doses réalisées au sein de son hôpital, 48 publications (qui en fait la plus grosse équipe en Europe sur l’étude de la stabilité des médicaments), de nombreuses collaborations.

Il est édité aussi régulièrement un Guide sur la préparation, qui regroupe à ce jour 522 molécules.

JD Hecq a rappelé l’historique du développement des seringues, des poches (apparues en 1971 suite à la guerre du Vietnam pour envoyer les solutés massifs par parachutage par les airs) et toutes les innovations techniques sur le marché pour faciliter la  préparation (des poches compartimentées avec un solvant et la poudre à côté.

Les différents automates présentés sont le VACUMAT, puis nous avons maintenant le MEDIMIX pour faire du remplissage de cassette ; maintenant des systèmes a plusieurs voies, ou aussi l’EM2400 pour la nutrition parentérale avec plus de 12 composants, ou pinacle TPN existent.

Pour automatiser la production des seringues (et faire remonter le piston), il existe des systèmes anciens cités par Avis et al 1993. Après sont apparus les pompes péristaltiques de type baxa pharma assist ou excelsior medical, puis depuis 2008 le smartfiller.

Plus récemment le diana onco plus (neocare gmbh) en 2011 sont apparus avec quelques structures belges qui les emploient, ou des automates fonctionnant sur le même principe (AUTOYEC 50 sc KRZ 2012).

Des systèmes plus complets, inclus dans un équipement de conffinement ont été développés. Citons la hotte déjà pré-équipée pharmahelp de chez fresenius kabi (pour remplir 10 poches avec 10 produits différents), en test aux Hopitaux Universitaires de Genève. Aussi les bras integra eurospital, et les systems de chez health robotics (historiquement cytocare, maintenant IV station) ou du concurrent loccioni a l’hopital de Mainz (chez I Kramer).

Citons également :

• intelifill aux USA
• son concurrent : riva
• le robot à deux bras : kiro grifols ; 9 articulations qui se nettoie comme un lave vaisselle.

Aucun système ou automate n’est capable de réaliser toutes les opérations, et aucun ne sait utiliser les ampoules.  

Les avantages de l’automatisation ont été présentés par Kramer dans une publication de 2016 :

• Meilleure coherence des process et produits
• Meilleure precision des préparations
• Traitement numérique intégré
• Documentation complète et précise
• Réduction des efforts et des blessures de poignet
• Exigence réduite en personnel
• Augmentation de la satisfaction des travailleurs

 

Les inconvénients aussi relevés sont :

• Risque de panne / temps d’arret
• Dépendance de l’alimentation électrique et des logiciels (MAJ)
• Couts d’investissement/cout d’entretiens élevés
• Personnel spécialisé avec une formation complémentaire (technicien)
• Diminution de la satisfaction des travailleurs
• Complexité quand des produits sont remplacés ou ajoutés
• Nouvelles erreurs potentielles

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : Dose banding des chimiothérapies (J Vandenbroucke, UZ Gent)

Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Jan Vandenbroucke, pharmacien à l’UZ Gent a abordé l’optimalisation du process de préparation et administration des cytotoxiques, au travers du dose banding.

Le dose banding correspond à ne pas préparer la dose prescrite individualisée de chimiothérapie anticancer, mais des  gammes de dose (bandes), de manière à favoriser les préparations faites à l’avance. 

L’activité de préparation dans son hopital a une croissance de 5 à 10% par an, avec demande accrue de qualité :

• Environnement de travail (PICS, USP 797 et surtout la nouvelle monographie USP 800, sur les substances dangereuses depuis aout 2016)
• Produits finits : in process et/ou contrôle final
• Documentation de toutes les étapes
• Accréditation

Cela influence par le stress sur l’équipe de préparation, l’équipe de transport, les IDE, et le coût (pharmacie satellite et  personnel supplémentaire) et la perte de médicaments (souvent coûteux).

Les contrôles in process sont réalisés avec 2 caméras, avec reconnaissance des images et scanning des codes à barres.

De plus une traçabilité des numéros de lots, un contrôle gravimétrique, sont effectués et l’étiquetage avec code barre généré seront employés dans le futur. Une réflexion actuelle porte sur le trajet logistique.

Concernant la répartition et le lissage de la production, l’étude sur la production par semaine retrouve que le plus de productions se déroulent le matin et le lundi ; les plus lourdes et avec pompe sont faites le lundi actuellement.

Les piliers d’actions proposés sont :

1/ nivellement des patients par jour et par semaine

2/ consultation et prise de sang organisées le jour -2/-1

3/ dose banding

L’idéal est la combinaison des 3 piliers.

Le dose banding, peut faire peur à la mise en place. Cependant sans le savoir nous effectuons déjà du dose banding masqué. En effet les cytotoxiques oraux (temodal, topotecan, tarceva,…) sont à des dosages fixes.

Par ailleurs, du flat dosing versus m² existe pour le trastuzumab 600 mg/SC vs 6 mg/kg IV.

Par ailleurs, la prescription est toujours initialement précise sur la dose, mais, en cas d’effet indésirable, la réduction de dose se déroule toujours de type -25%, -50% -100% ; jamais il n’a été vu une réduction de 13,75%…

La dose banding : ce n’est pas une limitation de la liberté thérapeutique, une limitation des doses possible, un moyen pour contrôler les médecins, un moyen de s’accorder avec gmp et pas une obligation.

Le dose banding peut être une manière de proposer des doses d’une façon intelligente et conséquente, une manière de réduire des doses de façon standardisé.

Le dose banding constitue un accord entre les médecins de l’hopital et la pharmacie sur le choix des molécules et le schéma admis dans le concept, les différences maximales admises entre la dose théorique et la dose proposée.

La pratique est davantage répandue au Royaume Uni, de ce fait la NHS devrait dans l’avenir obliger au Dose Banding au plan national.

Il est indépendant de tradition locale et régionale. La pratique est facile à intégrer dans un système de prescription.

L’avantage est de disposer d’une liste unique, pour toutes les molécules en schéma de traitement.

Il existe deux approches pour effectuer :

• le DB linéaire : band avec écarts entre les bande qui sont toujours les mêmes ; cela est développé par Graham J Sewell depuis 15 ans en Angleterre
• le DB logarithmique : développé par Burhan Zavery et Geoff Hall, qui permet un écart constant en % ; donc l’écart entre la dose donnée et théorique est entre -5% et +5%. Ce mode de DB permet de lever le problème de variation différente ; cette pratique est citée par la 8^ème conférence NCRI sur le cancer.

Actuellement la pratique du DB concerne de nombreuses molécules : le 5-fluoro-uracile, l’épirubicine, le cisplatine et le cyclophosphamide.

Sont exclus de la pratique la pédiatrie et les essais cliniques.

Si une activité de dose banding est mise en œuvre, cela permet d’optimiser la préparation à l’avance et nécessite des données de stabilité  physique et chimique connue et suffisante.

La concentration du produit final doit être en concordance avec celle décrite dans l’étude de stabilité.

La sterilité doit être également garantie, c’est le pharmacien qui en est le responsable, au travers de ses installations, son personnel et ses procédures de travail.

 

Concernant le nombre de doses à préparer, cela est calculé grâce à deux éléments :

• 1 évaluation des doses prescrites du mois passé (avec un nombre par dose dans mois passé de A unités)
• Une stabilité maximale prouvée de B jours.

Le nombre d’unité à préparer est égale à (A/28) x (B/2)

Ainsi pour le 5FU stable 28 jours (donc des lots préparés pour une durée de 14 jours), cela concerne par exemple, pour le traitement de 143 patients, 1308 préparations en perfusion et en pompe élastomérique, avec 27 valeurs de concentration (bandes) différentes.

La déviation maximale entre la dose théorique et celle proposée pour les 1308 préparation est comprise entre -5,29%et +5,80%.

La mise en place de dose banding a aussi eu une influence positive sur le temps de préparation. Ainsi à l’observation de 363 preparations, avec 6 doses de 5FU différentes, 2 doses d’oxaliplatine et 4 doses de gemcitabine, le temps de préparation était de 7 minutes contre 20 minutes pour une préparation individuelle.

Cette mise en place a eu aussi un impact positif sur le délai de livraison aux patients, du fait d’une possibilité de préparation à l’avance passant de 13 à 38 %.

Sur le process, le dose banding permet aussi une standardisation, une préparation sur un mode semi automatique, avec la réalisation de contrôles prospectifs (chimiques et microbiologiques), avec une réduction de perte de medicament couteux.

Pour les opérateurs, cela représente moins de faute de calcul par rapport à des préparations individualisées, un gain de temps et une réduction du temps d’attente.

Le futur dans le dose banding concernera certainement les anticorps monoclonaux : en Angleterre les premiers retours d’expérience en Angleterre rapportent un écart toléré entre la dose prescrite et proposée par le DB de 10%. Ces bornes plus larges permettent d’organiser moins de bandes différentes ce qui élargit le nombre d’unités produites par bande.

Par ailleurs cela devrait permettre la mise en place de sous-traitances, voire de produits commerciaux (spécialités) à la condition que tous les hopitaux remontent les mêmes bandes.

Par ailleurs les premières études cliniques comparant un stratégie de type dose banding versus stratégie classique de prescription de la dose individualisée ont démarré.

Les évolutions internes prévues à l’UZ Gant sont d’augmenter le nombre de doses en stock : par ex 5FU de 6 à 10. Aussi certaines doses en stock ont changé.

De nouvelles molecules en stock sont aussi prévues : irinotecan (5 doses différentes), epirubicine (3) docetaxel (2), rituximab (4 doses).

L’avenir sera aussi d’augmenter les stocks produits (pour des produits se périmant au bout d’un mois : produire pour 3 semaines au lieu de 2 par exemple, en estimant les pertes dans un tel contexte).

Il est nécessaire aussi d’y inclure des molécules avec stabilité de moins de 14 jours.

L’utilisation d’automates permet une réduction de la reproductibilité et de l’ergonomie (notamment pour pompe) ; en plus, l’activité va plus vite, avec la possibilité d’atteindre des temps de production de 3 minutes par préparation.

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : centraliser les activités techniques de pharmacie hospitalières (Pr P. Odou, CHRU Lille)

Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Le Pr P Odou, pharmacien chef de service au CHRU de Lille a parlé du contexte de centralisation en France puis à Lille.

Pourquoi  centraliser ?

1- sécuriser : cf chimiothérapie : les manipulateurs et le patient  (processus aseptique)

2- économique : regroupement des zones de préparations et utilisation  reliquats

3- productivité : spécialisation du personnel ; utilisation de doses standards (DB) et automatisation

Quelles productions sont centralisées ?  elles sont de plusieurs types : les cytotoxiques, la stérilisation, la NP, les préparations stériles et non stériles, et la PDA.

Beaucoup de textes réglementaires encadrent ces activités ; les principaux sont le Décret Pharmacie à Usage intérieur (=pharmacie d’établissement) de 2000, les bonnes pratiques de pharmacie hospitalière (BPPH) et les bonnes pratiques de préparation (BPP).

Le Pr Odou a replacé ensuite le contexte et le besoin impérieux de sous-traitance pour totues ces activités, qui sont au final une centralisation territoriale du fait de :

1. L’amelioration de la qualité s’accompagne toujours d’une augmentation des coûts : les prix d’une zone de préparation a subi une forte augmentation
2. La professionnalisation et raréfaction des compétences : les pharmaciens spécialisés en pharmacotechnie sont de moins en moins nombreux
3. La massification : souvent produire plus n’engendre pas d’investissement supplémentaire proportionnellement.

Le Pr Odou a conclu son propos en mettant en perspective la mise en place des GHT qui augurent d’importantes réorganisations à venir sur ces activités.

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : statistiques dans les études de stabilité (B. Bihin)

Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

Mr B Bihin, statisticien au Mont Godinne, a présenté une nouvelle définition statistique de la stabilité chimique adaptée aux injectables.

Il a  rappelé quelques éléments historiques :

• 1979 : obligation de fournir date expira par FDA
• 1987 : l’armée américaine a retravaillé la stabilité post-expiration et cela a permis l’utilisation après la date d’expiration de 114 sur 119 médicaments.

Les recommandations internationales à appliquer pour l’industrie pour mener une étude de stabilité sont  les ICH Q1E datant de 2003.

Un groupe de travail (PQRI SSWG) a été créé en 2006 et a eu pour mission d’évaluer les référentiels américains.

En 2012 ce groupe PQRI SSWG a proposé des modifications sur ces référentiels de stabilité.

Au départ le concept de la stabilité passe le maintien de  la teneur au dela d’une limite acceptable de 10%, et en deça de considérer une dégradation du médicament.

L’ICH prévoit de réaliser les analyses sur plusieurs lots, et de combiner pour avoir une concentration moyenne +/- marge d’erreur. Donc l’ICH considère une definition de la stabilité comme étant une marge d’erreur en dessous de la valeur seuil.

3 critiques à cette méthode classique :

• Modèle statistique : les 5 lots sont ceux auquel on s’interesse ; or ils sont un échantillon tiré dans un ensemble
• Procédure en plusieurs étapes : plus on prend de lot, plus la « stabilité » va diminuer « automatiquement »
• Le fait de se focaliser sur la moyenne

L’orateur a fait le parallèle avec la détermination de la taille d’un enfant à partir de son âge (pour monter dans une montagne russe).

Nouvelle approche : Instable des que 5% des lots (5^ème percentile) ont une concentration inferieure à la limite acceptable.

Avant, l’analyse statistique était réalisée par une procédure en plusieurs étapes et analyse de covariance.

Maintenant il n’y a pas de méthode statistique définie. La démarche consiste à déterminer la pente de la dégradation ou une stabilité par échantillon.

Un intervalle autour de la moyenne qui capture le 5° percentile (tolerance prediction)

 

L’orateur a comparé plusieurs méthodes statistiques en retraitant les mêmes données brutes provenant d’une trentaine de publications (par bootstrap, QxB, Qxp, …).

Pour 19 etudes, il n’est pas retrouvé de différence dans les conclusions (cela  provient aussi que les études de stabilité sont réalisées sur des périodes pas sufisamment longues pour appréhender une instabilité). Dans 8 cas les conclusions auraient été différentes.

Il n’a pas été observé de grandes différences, et il faudrait des durées d’étude plus longues avec plus de différence.

Comme perspectives l’orateur a proposé de

1. Departager les méthodes : par des études de simulation
2. Les tester sur des données reelles

 

 

2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne : évaluer la stabilité des biosimilaires (Pr J Vigneron)

 

Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.

La première présentation portait sur l’étude de la  stabilité des biosimilaires, par Jean Vigneron, pharmacien au CHRU de Nancy et en charge de Stabilis.

Il a rappelé la nécessité d’études de stabilité de ces nouveaux produits. L’étude de ces protéines, parfois des anticorps monoclonaux est parfois étudié, comme le cas de Il est reparti de l’exemple du rituximab, bientôt copié, dont il est retrouvé des données quand employé à dose standardisée dans Int J Pharm 2012 (Astier).

Aussi il est retrouvé des études de stabilité des anticorps monoclonaux lors de leur envoi dans les services par convoyage pneumatique avec la recherche d’un éventuelle dénaturation des anticorps monoclonaux.

Classiquement pour les petites molécules,il est utile de mener l’étude avec une méthode validée et dite stability indicating, susceptible de détecter les produits de dégradation (exemple pris par l’orateur du voriconazole dans le glucose à 4 mg/mL).

Pour les protéines (dont les anticorps monoclonaux) employés en thérapeutique, leur dimension et complexités étant différentes, il n’est pas possible d’appréhender la stabilité par une seule technique analytique. Ainsi les données de méthodologie à adopter et rapportées dans les ICH Q5C et Q6B concernant l’étude de stabilité des protéines précise qu’il faut employer un  ensemble de techniques (sans obliger à utiliser tel ou tel étude).

Les protéines sont sujettes aux phénomènes d’agrégation, qui peuvent être solubles ou non (exemple : précipitation d’ovalbumine des oeufs sur le plat, à la cuisson).

Les instabilités rapportées avec les protéines sont des déamidations, des ruptures des ponts disulfures, …

Les méthodes d’analyses employables sont multiples :

• La turbidité (pour analyser l’agrégation),
• La diffraction dynamique de la lumière, pour connaitre la taille des particules en suspension : plus la molécule est petite, plus elle bouge ; si le laser traverse de petites molécules qui bougent beaucoup, alors le pic se trouve décalé par rapport à des molécules plus grosses ;
• cartographie peptidique (étude de la stab chimique) : après digestion, puis séparation des séquences d’acides aminés par des techniques LC/MS MS.
• dichroisme ciculaire : polarisation d’une onde lumineuse ; comportement si molécules optiquement actifs ; donc modifications : pour apprécier structure secondaires, notamment les hélices
• Spectrométrie infrarouge (IR) : dérivée seconde : pour étude de la structure secondaire
• chromatographie ionique : sur étude de la structure primaire, pour juger la dégradation et déamidation (intéressant pour l’étude des structures contenant par exemple de l’asparagine)
• chromatographie d’exclusion de gel : à l’intérieur : particules de gel : séparation en fonction de leur volume hydrodynamique
• electrophorese (sur gel ou de type capillaire) la charge et la taille de la molécule vont influer sur la séparation
• enfin la mesure de l’activité biologique : par exemple la cytotoxicité sur des cellules CD 20 pour le rituximab.

 

Jean  Vigneron a alors pris  l’exemple d’une étude récente portant sur le remsira° (infliximab), biosimilaire qui a été comparé au remicade. Les techniques employées étaient la comparaison par petide mapping (sur la structure primaire, pas de différence) ; l’étude de la structure 2 et 3° par IR (pour modification de structure secondaire), UV (pas de modification) et par chromatographie d’exclusion de taille. L’activité biologique (avec activité anti-tnf alpha), une même activité est retrouvée. De ce fait une identité a été démontrée entre les 2.

Il a été rappelé que souvent les biosimilaires sont plus « propres » ; et de plus, il a été rappelé que la qualité des princeps évolue aussi au fil des années.

Dans la base de données « stabilis » : un pictogramme dédié mentionne les études avec des biosimilaires.

Et l’extrapolation des données de stabilité, à un autre biosimilaire ou au princeps est elle possible ? D’après J. Vigneron, il n’y a pas d’argument actuellement pour ne pas pouvoir extrapoler.

Jean Vigneron en a profité pour présenter une nouvelle fonction de la base de données « stabilis », avec l’identification des équipes de recherche qui réalisent des études de stabilité, permettant de faire des recherches, par pays, localisation , hôpital/fac et le nom d’équipe.

Dans ce cas, 11 équipes de recherche sont susceptibles, en Europe d’étudier la stabilité des protéines.