Il s’est déroulé vendredi 14 octobre le 2° symposium sur la stabilité des injectables au Mont Godinne, à coté de Namur et de Dinant en Belgique, organisé par le Pr JD Hecq, pharmacien. Celui-ci a été précurseur dans la centralisation des injectables, la collecte de données et la réalisation d’études de stabilité.
Mr B Bihin, statisticien au Mont Godinne, a présenté une nouvelle définition statistique de la stabilité chimique adaptée aux injectables.
Il a rappelé quelques éléments historiques :
- 1979 : obligation de fournir date expira par FDA
- 1987 : l’armée américaine a retravaillé la stabilité post-expiration et cela a permis l’utilisation après la date d’expiration de 114 sur 119 médicaments.
Les recommandations internationales à appliquer pour l’industrie pour mener une étude de stabilité sont les ICH Q1E datant de 2003.
Un groupe de travail (PQRI SSWG) a été créé en 2006 et a eu pour mission d’évaluer les référentiels américains.
En 2012 ce groupe PQRI SSWG a proposé des modifications sur ces référentiels de stabilité.
Au départ le concept de la stabilité passe le maintien de la teneur au dela d’une limite acceptable de 10%, et en deça de considérer une dégradation du médicament.
L’ICH prévoit de réaliser les analyses sur plusieurs lots, et de combiner pour avoir une concentration moyenne +/- marge d’erreur. Donc l’ICH considère une definition de la stabilité comme étant une marge d’erreur en dessous de la valeur seuil.
3 critiques à cette méthode classique :
- Modèle statistique : les 5 lots sont ceux auquel on s’interesse ; or ils sont un échantillon tiré dans un ensemble
- Procédure en plusieurs étapes : plus on prend de lot, plus la « stabilité » va diminuer « automatiquement »
- Le fait de se focaliser sur la moyenne
L’orateur a fait le parallèle avec la détermination de la taille d’un enfant à partir de son âge (pour monter dans une montagne russe).
Nouvelle approche : Instable des que 5% des lots (5ème percentile) ont une concentration inferieure à la limite acceptable.
Avant, l’analyse statistique était réalisée par une procédure en plusieurs étapes et analyse de covariance.
Maintenant il n’y a pas de méthode statistique définie. La démarche consiste à déterminer la pente de la dégradation ou une stabilité par échantillon.
Un intervalle autour de la moyenne qui capture le 5° percentile (tolerance prediction)
L’orateur a comparé plusieurs méthodes statistiques en retraitant les mêmes données brutes provenant d’une trentaine de publications (par bootstrap, QxB, Qxp, …).
Pour 19 etudes, il n’est pas retrouvé de différence dans les conclusions (cela provient aussi que les études de stabilité sont réalisées sur des périodes pas sufisamment longues pour appréhender une instabilité). Dans 8 cas les conclusions auraient été différentes.
Il n’a pas été observé de grandes différences, et il faudrait des durées d’étude plus longues avec plus de différence.
Comme perspectives l’orateur a proposé de
- Departager les méthodes : par des études de simulation
- Les tester sur des données reelles
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