L’agence européenne du médicament publie un nouveau rapport sur les registres de Car-T cells

En février 2018, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a organisé une session de travail pour évaluer l’utilisation des registres de patients existants, et en particulier le suivi après autorisation, pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque de la thérapie des lymphocytes T chimériques (Car-T-cells). L’atelier faisait partie de l’initiative de l’EMA concernant les registres des patients qui vise à obtenir l’accord des différents partenaires sur des recommandations à venir concernant l’évaluation et le suivi de ces médicaments de thérapies innovantes.

Le rapport publié en mai 2018 résume ces recommandations en fonction des conclusions de ces sessions de travail. Ses participants, ayant une expérience clinique, réglementaire ou de développement avec les produits CAR T-Cell, ont discuté des sujets de la gouvernance du registre, du consentement du patient, du partage des données, de la qualité des données, de l’interopérabilité du registre et des principaux éléments de données. Pour les actions visant à faciliter et à améliorer l’utilisation des données du registre, un ensemble d’éléments de données communément définis se trouve dans un document annexe 1 (données proposées relatives à l’efficacité et à la sécurité).

Premièrement, les définitions des éléments de données doivent être harmonisées entre différents registres, en particulier ceux exploités par la Société européenne de transplantation de sang et de moelle osseuse ou European Society for Blood and Marrow Transplantation  (EBMT) et le Centre international de recherche sur la transplantation de sang et de moelle osseuse (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) aux États-Unis. De cette manière, des arrangements peuvent être trouvés pour permettre le partage de données et une meilleure communication entre les détenteurs de registre, les régulateurs et les détenteurs d’autorisation de mise sur le marché ainsi que les demandeurs.

Outre les recommandations, le rapport a identifié également des obstacles ainsi que des actions pour chaque partie qu’il conviendra de lever.

Quelques documents référence:

Initiative pour les registres de patients

Rapport – Atelier sur les registres de thérapie cellulaire CAR-T

Liste des participants et ordre du jour

Forme buvable de clonidine (contenu dans le catapressan°) dosée à 10 µg/mL

Une formulation de clonidine (catapressan°) buvable et dosée à 10µg/mL a été développée à Lille.

En pédiatrie, la clonidine est fréquemment utilisée, toujours hors AMM, en soins intensifs pédiatriques et en anesthésie.

Il a été utilisé dans le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention associé au méthylphénidate, dans le syndrome de sevrage aux opiacés chez les nouveau-nés, ou dans les tics et le syndrome de Gilles de la Tourette.

D’autres utilisations sont parfois retrouvées, comme analgésique dans les douleurs neuropathiques, dans la perfusion péridurale continue ou dans la douleur oncologique grave non traitable, combinée avec les opiacés.

La clonidine a également été envisagée chez les enfants en prémédication avant l’anesthésie, plutôt que chez le midazolam, en raison d’une meilleure analgésie postopératoire.

Il n’existe pas sur le marché de solution de clonidine, fabriquée par l’industrie pharmaceutique, obligeant à la réalisation de formes adaptées (gélule, solutions buvables) dans les pharmacies.

La solution de clonidine buvable a été réalisée sans excipient complexe (de type ORA°, INORPHA°, SYRSPEND°,…) et sans parabens.

Par ailleurs nos collègues de Nancy avaient déjà récemment réalisé une formulation de clonidine buvable dans l’INORPHA°, un excipient complexe (lire le résumé ici).

En effet, malgré d’indéniables avantages, ces excipients complexes (de type ORA°, INORPHA°, SYRSPEND°, …) peuvent parfois poser des difficultés en termes de disponibilité (des ruptures d’approvisionnement sont récemment survenus), de contrôle qualité (difficulté de doser l’actif dans ces matrices complexes) et laissent peu de latitudes dans le cas d’allergies à certains composants.

La publication portant sur cette nouvelle formulation, en accès libre de téléchargement, a été publiée dans le numéro spécial de Juin sur les formulations pédiatriques du journal Pharmaceutical Technology in Hospital Pharmacy.

Pour résumer, la solution orale formulée est composée de clonidine à une concentration de 10 μg / mL, de sorbate de potassium (0,3%), d’acide citrique, de citrate de potassium (tampon pH 5), de saccharine sodique (0,025%), et d’eau stérile.

Dans le cadre de l’étude de stabilité la concentration de clonidine a été quantifiée en utilisant une méthode en HPLC-UV-DAD validée selon SFSTP Pharma, développée suite à une étude de dégradation forcée.

La stabilité microbiologique a également été testée selon la monographie de la pharmacopée européenne avec la méthode la mieux adaptée (en comparant la filtration membranaire et l’inclusion). Les solutions ont été stockées dans des bouteilles en verre ambré avec un adaptateur oral jusqu’à 3 mois dans deux conditions différentes: 5 ° C +/- 3 ° C et à 25 ° C +/- 2 ° C avec 60% d’humidité résiduelle (chambre climatique).
À J29, les pourcentages moyens des concentrations initiales de clonidine (écart-type +/-) étaient de 92,95 ± 1,28% dans la solution conservée à 25 ° C +/- 2 ° C et de 97,44 ± 1,21% lorsqu’elle était stockée à 5 ° C. ° C +/- 3 ° C. A J90, les moyennes étaient respectivement de 81,82 +/- 0,41% et de 93,66 +/- 0,71%.

Les paramètres physiques sont restés stables au cours de l’étude: le pH a varié de 4,94 à 5,09 et l’osmolalité de 82 à 92 mOsm / kg dans les deux conditions testées ici.

La filtration sur membrane a semblé être la méthode la plus sensible. Quelles que soient les conditions de stockage, <1 micro-organisme / mL a été identifié (seulement environnemental) sans E. coli détecté.

Cette formulation de clonidine en solution à 10µg/mL est stable pendant au moins 3 mois à 5 ° C +/- 3 ° C dans des bouteilles en verre ambré et pendant un mois lorsqu’elle est conservée à température ambiante.