Quelle réglementation pour participer à la préparation et réaliser la dispensation des CAR-T cells en France

Un article récemment publié dans le Bulletin du Cancer fait le  point sur l’organisation des Car T cells en France. Deux auteurs impliqués dans la recherche clinique sur les médicaments de thérapie innovante (MTI), le Pr Chabannon de Marseille et le Pr Larghero de Paris, présentent la situation française actuelle.

Les CAR-T Cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur chimérique à l’antigène (« chimeric antigen receptor » ou CAR). Leur intérêt a été montré dans le cas des hémopathies lymphoïdes B de  haut grade ou à un stade avancé aux Etats Unis, il y a quelques années, et son utilisation en France est en  train de se mettre en place, avec la nécessité de se fondre dans la réglementation européenne. Ces produits rentrent dans la catégorie des médicaments de thérapie innovante (MTI).

Ainsi le distinguo  est fait entre :

• Les CAR T cells industriels, comme ceux ayant eu récemment une autorisation de mise sur le marché, à savoir Kymriah° (tisagenlecleucel) et Yescarta° (axicabtagene ciloleucel). Il s’agit de  Car t cells autologues c’est-à-dire dérivant du donneur ( nécessitant un prélèvement qui est aussi contrôlé en plus par la société, expédié vers un site centralisé de fabrication du médicament final (« central manufacturing organization » CMO), rarement en France. Le don est ensuite transformé et remis à disposition sous la forme d’une suspension cellulaire cryopréservée en poche ou en tube qu’il va falloir retourner  vers l’hopital ou il sera in fine administré.  La complexité de la problématique du stockage au sein d’installations de cryobiologie sécurisée dans les hopitaux est présentée, ainsi que la parfois nécessaire manipulation lors de la décongélation.

• Les CAR T cells préparés sous le statut de MTI-PP ou de médicament expérimental, c’est-à-dire non manufacturés par un établissement pharmaceutique, mais par une structure hospitalière ou de l’EFS (dits « hospital exemption »). Les couts importants  et les lacunes du financement de structures de production dans ce contexte de recherche clinique sont aussi présentées, ainsi que les perspectives de développement de CMO d’avantage locaux et susceptibles de répondre à des prestations à visée de recherche clinique de petite échelle,

Enfin les problématiques de financement, la nécessité d’une prise en charge de ces produits mais aussi de tous les coûts associés des séjours des patients sont présentées dans la conclusion ; les interfaces à développer entre industriels, hopitaux, acteurs de la recherche clinique, mais aussi autorités de tutelles se doivent encore d’être définis.

Etude de la contamination microbiologique d’un automate de préparation de cytotoxiques à l’hôpital

Des auteurs néerlandais employant l’automate APOTECA CHEMO ont étudié, dans Eur J Pharm Sci, la contamination microbiologique à l’intérieur de l’automate, notamment lors de la ponction répétée dans un même flacon. Cet automate sert à réaliser des préparations de cytotoxiques. La vidéo présente cet automate.

Les flacons et produits le nécessitant sont préalablement décontaminés par de l’alcool isopropylique à 80% avant d’être entré dans la zone de chargement de l’automate placé dans une zone de classe C. L’automate est quotidiennement et manuellement décontaminé en fin de journée.

Trois opérateurs différents ont fait réaliser par l’automate des opérations divers (reconstitution d’un liquide, …) sur 3 jours 32 poches de volume comprises entre 50 et 250 mL ; aussi 50 flacons reponctionnés 6 fois chacun ont servi au remplissage avec du milieu de culture de 300 seringues de 15 mL, durant 8 jours.

Des prélèvements environnementaux d’air et de surface étaient réalisés en parallèle. Un comptage particulaire situé au point le plus critique de l’automate était réalisé en continu.

Aucune contamination n’était retrouvée quelque soit le prélèvement.

Ce travail permet de définir une méthodologie à adopter pour assurer la validation microbiologique d’un automate de préparation en environnement de production hospitalière.

Geersing TH, Franssen EJF, et al. Microbiological performance of a robotic system for aseptic compounding of cytostatic drugs. Eur J Pharm Sci 2019.