Un défi pour le 21ème siècle : comment améliorer les médicaments oraux destinés aux enfants

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Voici le titre d’une revue récemment publiée dans l’une des plus grandes revues internationales de pharmacie, International Journal of Pharmaceutics.

Les auteurs ont rappelé l’impact du Règlement pédiatrique sur les médicaments de 2007, et les conséquences à ce jour. Ainsi entre 2007 et 2015, 89 médicaments ont été autorisés en pédiatrie dès leur mise sur le marché de la forme adulte. Une collaboration entre les agences européennes (EMA) et américaines (FDA) a été entreprise avec des réunions régulières et des similitudes dans la mise en place des plans d’investigation pédiatriques en Europe et de Plan d’étude pédiatrique (PSP) aux USA.

L’initiative EuPFI est également présenté.

Le développement des formes orales pédiatriques est également détaillé, tout en abordant la problématique d’acceptabilité, dont la définition n’est pas suffisament claire et standardisée. Des attributs d’acceptabilité critiques, en fonction de la forme pédiatrique développée sont ainsi présentés.

L’évaluation de la palatabilité revêt un caractère important : les méthodes physiques, chimiques et physiologiques pour améliorer la palatabilité sont présentées. les méthodes d’évaluation du gout, in vivo (BATA chez l’animal) et in vitro (langues électroniques) sont décrits.

Les étapes suivantes s’orientent vers une approche d’ingéniérie des cristaux (par exemple par la co cristallisation) et le développement de formes pédiatriques proches des bonbons, (notamment de gels, qui pourraient moduler la libération des principes actifs) ou issus des technologies d’impression 3D.

Erreurs liées aux préparations aux USA : revue systématique de la littérature

Des auteurs ont effectué une revue systématique de la littérature dans le Journal of Medical Toxicology. Cela a concerné 2155 rapports et 63 erreurs, majoritairement de type contamination et sur ou sous dosage, majoritairement touchant les enfants.

Ont ainsi été examiné 2155 rapports et identifié 63 erreurs par les auteurs :

• 21 des 63 étaient des erreurs de concentration, affectant 36 patients.
• 27 des 63 étaient des erreurs de contamination, affectant 1119 patients.
• 15 erreurs n’ont entraîné aucun dommage identifié.

Toutes les erreurs sont survenus chez des patients vulnérables : majoritairement les erreurs de concentration concernaient des enfants, ou rarement des personnes âgées. Les molécules impliquées étaient majoritairement à index thérapeutique étroit (tacrolimus, clonidine, 4-aminopyridine, liothyronine, …) et toujours inexistants sous la forme d’une spécialité industrielle adaptée.

Les erreurs de contamination touchent toujours un nombre important de patient, notamment la contamination massive de methylprednisolone, dite « de Framingham », qui a impliqué 787 patients et 65 décès en 2012. Cet incident avait conduit à une modification de la loi aux USA avec la mise en oeuvre de la Compounding Act. Suite à sa mise en oeuvre, des cas de survenue de contamination ont continué à perdurer, mais moins massivement.

L’article fait aussi des rappels sur les éléments historiques et réglementaires encadrant la préparation aux USA.

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA

La surveillance microbiologique est un élément essentiel de l’évaluation de l’intégrité et du contrôle des zones de préparation des médicaments stériles à l’hopital ; cette surveillance permet de garantir le maintien d’un niveau microbien en dessous de valeurs seuils d’intervention établies.

Des auteurs américains ont réalisé, dans le journal de pharmacie hospitalière américain, une description d’une organisation centralisée de cette surveillance entre plusieurs sites, en conformité avec la réglementation applicable (USP 797).

La surveillance microbiologique comprend ainsi la collecte d’échantillons viables, l’interprétation des résultats des échantillons, la planification et les investigations d’intervention en cas de valeur supérieur aux niveaux seuils attendus ainsi que la gestion des enregistrements.

La gestion centralisée par un personnel dédié et formé est potentiellement un moyen efficace pour les grands systèmes de soins afin de normaliser la gestion des résultats de la surveillance microbiologique et d’assurer la conformité réglementaire.

Risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures de perfusion par les infirmiers

L’équipe de la pharmacie de Toulouse a récemment publié dans le journal américain de pharmacie hospitalière un travail portant sur l’estimation du risque d’exposition aux cytotoxiques à la déconnexion des tubulures dans les services de soins.

La déconnexion de la ligne de perfusion après l’administration de médicaments cytotoxiques comporte un risque de contamination possible pour les soignants dans les services de soins ; intuitivement, rincer la tubulure après la perfusion pourrait diminuer la quantité de médicament cytotoxique restant susceptible d’exposer le soignant, en plus de permettre de perfuser la totalité de la dose au patient.

Dans l’étude de simulation de perfusion in vitro, le rinçage avec un volume de solution 3 fois supérieur au volume d’espace mort du set de perfusion n’a pas entraîné un nettoyage complet de la tubulure et a conduit à retrouver des traces de cytotoxiques ; Un rinçage avec un volume double du volume de l’espace mort a permis une perfusion> 99% de la dose préparée. Cette étude a été réalisée avec 3 cytotoxiques différents (dans différents solvants, à des débits de flush variable) et a utilisé, pour rechercher les traces résiduelles de cytotoxiques, une méthode analytique sensible (HPLC-UV), avec détection à la longueur d’onde appropriée pour chaque cytotoxique. La lipophilie de la molécule perfusée pourrait avoir une influence sur l’efficacité du rinçage, mais pas le choix du solvant ou le débit.

Ainsi les auteurs concluent à un risque constant d’exposition quand ils deconnectent la tubulure, à la fin de la perfusion. Pour l’éviter, il pourrait être utile d’évaluer des dispositifs médicaux de type « système clos » sur les extrémités des tubulures.