Parution de la nouvelle version des Bonnes Pratiques de Préparation !

Les bonnes pratiques de préparation (BPP) sont le référentiel opposable employé par les pharmaciens en officine et à l’hopital afin de garantir la qualité de leurs préparations pharmaceutiques.

Cette nouvelle version, disponible sur le site de l’ANSM, actualise celle de 2007 et a été élaborée par un Comité spécialisé scientifique temporaire (CSST) créé en 2016, notamment suite aux conclusions de l’IGAS sur des cas de contaminations survenues chez des nouveaux nés ayant reçu des préparations individualisées de nutrition parentérale. Ce CSST incluait des pharmaciens hospitaliers, officinaux, inspecteurs et universitaires, ainsi qu’à partir des propositions formulées lors de plusieurs consultations publiques. Elle devait également prendre en compte les évolutions scientifiques et réglementaires (étiquetage, …) depuis les précédentes BPP de 2007.

Cette nouvelle version est applicable à partir du 20/09/2023. D’ici là, la version des BPP de 2007 est celle qui s’applique.

On retrouve dans cette nouvelle version les nouvelles règles des bonnes pratiques organisées en 9 chapitres généraux, des annexes et deux lignes directrices (LD1 : Préparations de médicaments stériles et LD2 : Préparations de médicaments contenant des substances pouvant présenter un risque pour la santé et l’environnement), ainsi qu’un glossaire.

Deux autres lignes directrices (qui ont été soumises en enquête publique) devraient être rendues disponibles prochainement :

• LD3, sur les Préparations rendues nécessaires par les recherches impliquant la personne humaine, y compris préparations de médicaments expérimentaux et
• LD4, sur les Préparations de médicaments radiopharmaceutiques.

Par rapport à la précédente version de 2007, l’ANSM indique que :

« Cette version actualisée prévoit :

• l’amélioration des démarches d’analyse de risque, grâce à différentes annexes pédagogiques ainsi qu’une approche pour aider à étudier la pertinence et la faisabilité technique de la préparation ; pour ce faire, un modèle de dossier de préparation est mis à disposition ;
• l’élargissement des contrôles, y compris via de la sous-traitance, en lien avec les préconisations du rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur l’évaluation des pratiques en matière de nutrition parentérale pédiatrique de janvier 2015. Des recommandations sont ainsi formulées concernant les tests à effectuer et leur fréquence ;
• le renforcement de la formation des opérateurs, avec notamment des exemples de fréquence des formations (en particulier concernant la préparation de médicaments stériles) ;
• une modification des quantités maximales produites par lot, qui correspondront désormais à un nombre maximal de patients potentiellement traités par la préparation réalisée. »

Acétate de sodium à la place du chlorure de sodium en nutrition parentérale, chez les prématurés ?

Les reins des grands prématurés sont encore en cours de maturation à la naissance. Cela entraine des risques de déséquilibres électrolytiques lors des premières semaines de vie. La nutrition parentérale parfois mise en œuvre vient pallier le manque engendré par le défaut de réabsorption et d’excrétion des reins des nouveaux nés. Parmi les ions apportés par la NP, on retrouve notamment le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le phosphate.

Le chlorure de sodium (NaCl) est l’une des sources d’apport en sodium dans les poches de NP. En plus des ions sodium, il apporte des ions chlorures. L’immaturité des tubules rénaux majore le risque d’accumulation des ions chlorures, conduisant à terme à un risque d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Les recommandations de l’ESPGHAN de 2018, basées sur une littérature ancienne, préconisent dans ce contexte de remplacer l’apport sodique par un autre sel, du type lactate de sodium ou acétate de sodium (AS) pour réduire le risque de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Il y a peu d’études dans la littérature qui s’intéressent à l’impact de la source d’apport en sodium pour la nutrition parentérale sur la survenue de l’acidose métabolique. Ali et al ont publié un article en 2020 dans le journal de la société coréenne de gastroentérologie pédiatrique, qui compare l’utilisation de NaCl versus AS sur la survenue d’acidose métabolique chez des prématurés (âge gestationnel <33 semaines) dans un hôpital universitaire Malaisien.

Les auteurs ont mis en place un essai mono centrique prospectif contrôlé randomisé en double aveugle, incluant 26 nouveaux nés dans chaque bras (NaCl et AS). Les critères de jugement principaux étaient le dosage du pH et de l’excès de base ; les critères de jugement secondaires étaient la survenue de comorbidités (dysplasie broncho-pulmonaire, hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante…). Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative sur le pH ou l’excès de base sur les 6 premiers jours de NP des enfants (p = 0,11 et p = 0.13 respectivement). Un décès était relevé dans chaque bras. L’utilisation de NaCl n’entrainait pas non plus de sur risque de morbidité, à l’exception de la dysplasie broncho-pulmonaire plus fréquente sous NaCl (p = 0.01). Dans la prise en charge, les enfants dans le groupe NaCl ont reçu davantage de supplémentation par bicarbonate de sodium.

Cette étude ne montre pas de réduction significative de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique sous AS versus NaCl sur les 6 premiers jours de NP, en revanche les courbes du pH et de l’excès de base divergent entre J4 et J6 (p <0.05). Par ailleurs, les auteurs n’ont pas précisé si les enfants avaient des apports de chlore en dehors de la NP (médicaments injectables…), sachant aussi que potentiellement les acides aminés et le chlorure de potassium sont également susceptibles d’apporter du chlore. Enfin les auteurs n’ont pas étudié la chlorémie des nouveaux nés.  

Dans le but de suivre les recommandations européennes, il serait intéressant de réfléchir à moduler l’utilisation du NaCl. Actuellement, l’acétate de sodium n’est pas disponible sur le marché français, seul le lactate de sodium en flacon verre est disponible, auprès de l’AGEPS. Des données cliniques sont encore manquantes afin de définir le recours au lactate (ou autre) à certaines populations à risque?

« Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie » (ter repetita)

Une méta-analyse, réalisée par une équipe néerlandaise (donc différente des équipes britanniques ayant réalisé les 2 précédentes ici et là) a repris l’ensemble des études portant sur les contaminations des préparations injectables, entre 2000 et 2018.

Elle compare les taux de contamination si préparées en service clinique et en pharmacie.

Ainsi le taux de contamination est environ 100 fois supérieure quand la reconstitution est réalisée dans un service de soins.

Les taux de contamination dans l’environnement clinique (à partir de 13 études) variaient entre 1,09 et 20,70%. Dans l’environnement de la pharmacie (pour 5 études), tous les taux de contamination étaient de 0,00 %, sauf pour une étude (0,66 %).

La date de 2000 est justifiée par un durcissement de la réglementation pharmaceutique.

Cette méta-analyse, couplée à une revue systématique permet d’identifier au moins 10 nouvelles études par rapport à la méta-analyse précédente de 2015.

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation

Des auteurs américains ont mis à jour en 2019 une liste des médicaments qui nécessitent un filtre soit pour l’administration, soit pour la préparation, selon la FDA (agence américaine du médicament), selon les informations du résumé des caractéristiques du produit.

Les éventuelles conséquences ou intérêt de la filtration ne sont pas évoquées dans l’article.

Contrôle qualité des chimiothérapies par UV Raman : comparaison à la chromatographie

Les chimiothérapies sont reconstituées de manière centralisée dans les pharmacies des hopitaux, afin de réduire l’exposition des soignants aux produits, et pour permettre une meilleure gestion des restes de flacons (reliquats). Ces reconstitutions sont adaptées à chaque patient, en terme de dose, en fonction de son poids, etc,…

Pour améliorer les modalités de préparation il est essentiel de réaliser des contrôles sur chacune de ces préparations, afin d’identifier d’éventuelles erreurs de dose ou de principe actif. Plusieurs techniques de contrôle existent, et parmi les plus employées pour sa fiabilité et son caractère non invasif (réduisant la contamination), on retrouve la spectroscopie Raman couplée à l’absorption UV.

Peu de données existent comparant cette technique UV Raman, à d’autres techniques telles que l’HPLC-UV-DAD, qui est plus complexe à mettre en œuvre, basée sur la séparation des analytes.

Une équipe allemande a publié, dans le journal scientifique ABC, une comparaison de ces deux techniques réalisées sur une même poche de chimiothérapie. Cinq principes actifs chimiques ont été employés : 5-fluorouracil, cyclophosphamide, gemcitabine, irinotecan et paclitaxel.

L’analyse a porté sur 136 préparations, provenant de 45 hopitaux. Toutes les préparations étaient diluées dans du NaCl 0,9%. Pour l’HPCL les échantillons étaient diluées (dans du NaCl 0,9%), à la différence des échantillons destinées au Raman. Les résultats étaient présentés en incertitude (uncertainity), calculée comme la racine de la somme des erreurs au carré.

Les incertitudes entre les deux techniques étaient comparables pour le 5-fluorouracile, cyclophosphamide et gemcitabine, alors que des différences sont retrouvées pour l’irinotécan et le paclitaxel. Fortement concentrées, les solutions de ces deux principes actifs ont montré une viscosité plus élevée et une nette tendance à mousser, ce qui peut entraîner des problèmes pendant le processus d’injection par l’échantillonneur automatique.

Peu d’études comparatives ont été réalisées. Ainsi la technique par Raman-UV est dépendante de la composition de la formulation, et ses limites (notamment liées à la formulation et à l’éventuelle préparation de l’échantillon) doivent être prises en compte.

A propos d’une expérience de centralisation de surveillance microbiologique de ZAC dédiées à la préparation aux USA

La surveillance microbiologique est un élément essentiel de l’évaluation de l’intégrité et du contrôle des zones de préparation des médicaments stériles à l’hopital ; cette surveillance permet de garantir le maintien d’un niveau microbien en dessous de valeurs seuils d’intervention établies.

Des auteurs américains ont réalisé, dans le journal de pharmacie hospitalière américain, une description d’une organisation centralisée de cette surveillance entre plusieurs sites, en conformité avec la réglementation applicable (USP 797).

La surveillance microbiologique comprend ainsi la collecte d’échantillons viables, l’interprétation des résultats des échantillons, la planification et les investigations d’intervention en cas de valeur supérieur aux niveaux seuils attendus ainsi que la gestion des enregistrements.

La gestion centralisée par un personnel dédié et formé est potentiellement un moyen efficace pour les grands systèmes de soins afin de normaliser la gestion des résultats de la surveillance microbiologique et d’assurer la conformité réglementaire.

Préparation dans les pharmacies dans le contexte de la crise COVID

Depuis le début de la crise « COVID-19 », les pharmacies hospitalières ont dû faire face à des réorganisations d’activités de manière à s’adapter à la situation, notamment pour les activités de préparation et de contrôle des médicaments. La demande de réalisation de la préparation se fait toujours dans le même contexte : rupture/tension d’approvisionnement insupportable en période de crise, adaptation de forme galénique, soutien à la recherche clinique ; de nombreuses ressources ont été mises en ligne afin d’aider les pharmaciens dans la réalisation de ces activités à mettre en oeuvre dans un délai souvent contraint. Notons par exemple l’initiative de l’association européenne de pharmacie hospitalière (European Assoication of Hospital Pharmacists EAHP), qui met à disposition des ressources à destination des pharmaciens hospitaliers.

Le lavage de mains fait partie des gestes que chacun doit adopter dans le contexte actuel. De nombreuses structures hospitalières et officinales se sont lancés dans la production de solution hydro-alcoolique (SHA), voire de gels hydro-alcooliques (GHA). La préparation de ces produits biocides est réalisé conformément aux arrêtés successifs, en terme de composition, étiquetage, et péremption. Cela a permis de pallier les difficultés de fourniture notamment initial de gels HA par les industriels. De nombreuses expériences réalisées au sein des pharmacies hospitalières ou des facultés de pharmacie ont permis la mise à disposition de volumes substantiels de SHA/GHA. La pharmacie du CHU de Lille dispose ainsi de la capacité, avec l’aide des professionnels de santé et des étudiants en pharmacie de la faculté de Lille, de produire et de conditionner jusqu’à 2000 L de SHA par jour.

Voir l’article de la voix du Nord : La pharmacie du CHU de Lille produit 2 000 litres de solution hydroalcoolique par jour.

Une autre pharmacie d’officine parisienne installée en pleine rue produit jusque 10 000 L par jour, et conditionne notamment dans des cubis !

Voir la vidéo : Pharmacie Delpech

L’adaptation des médicaments à la prise chez le patient en réanimation et/ou incapable de déglutir ou chez l’enfant a été une activité parfois à mettre en oeuvre. Ainsi, la direction européenne de la qualité des médicaments (EDQM), qui élabore la Pharmacopée Européenne, fournit des informations régulièrement actualisées sur les produits et préparation extemporanée de formulations pédiatriques pouvant être utiles dans le traitement de COVID-19. On trouve ainsi des informations sur le plaquenil (hydroxychloroquine), le kaletra (lopinavir et ritonavir) (pour lequel des ruptures de stock de la forme buvable pourraient conduire à un broyage des comprimés inappropriés, puisque conduisant à une très forte réduction de la biodisponibilité), etc …

La Pharmacopée Britannique a rendu accessible une liste de monographies de produits « sensibles » dans le cadre du COVID.

Documents – monographies COVID de la Pharmacopée Britannique

Enfin les ruptures à venir d’injectables utilisés comme sédatifs conduisent à la nécessité de d’envisager la réalisation de médicaments injectables. L’agence américaine fédérale en charge des médicaments (Federal Drugs Agency FDA) a émis des recommandations à destination des structures pharmaceutiques sous-traitantes ou non, pour faciliter la mise à disposition de certains médicaments injectables (midazolam, …) dans le contexte COVID, notamment en fournissant des dates de péremption et en précisant les spécifications à appliquer, en fonction de la taille du lot, de la source des matières premières, …

Politique temporaire américaine pour la préparation de certains médicaments pour les patients hospitalisés par des établissements de sous-traitance pendant l’urgence COVID-19

Politique temporaire américaine pour la préparation de certains médicaments pour les patients hospitalisés par les pharmacies non sous-traitantes pendant l’urgence de santé publique COVID-19

Par ailleurs la FDA a permis aux pharmacies qui réalisent des préparations à reconditionner et à combiner le propofol, pour répondre aux besoins hospitaliers actuels.

Surveillance des Zones à Atmosphère Contrôlée en pharmacie hospitalière : à propos d’une expérience dans 4 salles de production stérile

Nos collègues slovènes ont rapporté récemment les modalités de suivi microbiologique de leurs salles de production stérile, dans le journal Saudi Pharmaceutical Journal.

Leurs locaux consistaient en 4 salles dédiées à des productions stériles (préparations parentérales, collyres, cytotoxiques et nutrition parentérale) disposant d’une hotte à flux d’air (ISO 5) dans un local environnant en ISO 7.

L’objectif principal de cette étude était d’établir le catalogue des microorganismes de salles blanches, cela avant d’introduire une méthode de surveillance microbiologique rapide et alternative (par bioluminescence).
Pour réaliser l’étude, des échantillons ont été prélevés dans les 4 salles blanches de la pharmacie de l’UKCL (University Clinical Centre Ljubljana) sur la période de 2011 à 2016.

Différentes méthodes d’échantillonnage  (air/surface) ont été utilisées : écouvillonage, sédimentation, et bio-impaction. Les prélèvements étaient effectués mensuellement, (excepté par sédimentation sous la hotte à flux d’air laminaire, à chaque production).

Les résultats des 9519 prélèvements de cette étude ont montré un taux de positivité de l’ordre de 4%, avec 45 espèces différentes. La distribution des bactéries, dans les 4 salles blanches, était plus ou moins constant et les résultats ont confirmé que les contaminations étaient souvent liées à l’homme (dans 70% des cas), mais aussi aux équipements présents et au risque d’humidité. Les trois contaminants majeurs retrouvés étaient des genres Staphylococcus (jusque 77% des souches isolées dans un local), Micrococcus (gram positif) et  Acinetobacter (gram negatif). Les cocci Gram positif sont une indication de la présence d’une contamination issue du personnel.

De plus, un faible pourcentage de bactéries gram négatif provenant de l’eau ou d’humidité a été retrouvé.

Il est retrouvé que les taux les plus élevés sont retrouvés avec la bio-impaction d’un volume d’air comparativement à la sédimentation.

Compte tenu du fait qu’avec les méthodes microbiologiques classiques seulement environ 10% des microorganismes sont détectés et que les bactéries à Gram positif sont relativement grandes, avec une teneur élevée en ATP dans leur cellule, il est prévu qu’une nouvelle méthode de bioluminescence soit mise en œuvre avec succès et contribuerait ainsi à un système d’assurance qualité plus rapide, sensible et donc une surveillance plus efficace. 

Etude de la contamination microbiologique d’un automate de préparation de cytotoxiques à l’hôpital

Des auteurs néerlandais employant l’automate APOTECA CHEMO ont étudié, dans Eur J Pharm Sci, la contamination microbiologique à l’intérieur de l’automate, notamment lors de la ponction répétée dans un même flacon. Cet automate sert à réaliser des préparations de cytotoxiques. La vidéo présente cet automate.

Les flacons et produits le nécessitant sont préalablement décontaminés par de l’alcool isopropylique à 80% avant d’être entré dans la zone de chargement de l’automate placé dans une zone de classe C. L’automate est quotidiennement et manuellement décontaminé en fin de journée.

Trois opérateurs différents ont fait réaliser par l’automate des opérations divers (reconstitution d’un liquide, …) sur 3 jours 32 poches de volume comprises entre 50 et 250 mL ; aussi 50 flacons reponctionnés 6 fois chacun ont servi au remplissage avec du milieu de culture de 300 seringues de 15 mL, durant 8 jours.

Des prélèvements environnementaux d’air et de surface étaient réalisés en parallèle. Un comptage particulaire situé au point le plus critique de l’automate était réalisé en continu.

Aucune contamination n’était retrouvée quelque soit le prélèvement.

Ce travail permet de définir une méthodologie à adopter pour assurer la validation microbiologique d’un automate de préparation en environnement de production hospitalière.

Geersing TH, Franssen EJF, et al. Microbiological performance of a robotic system for aseptic compounding of cytostatic drugs. Eur J Pharm Sci 2019.

Quelle précision avec les petits volumes en pédiatrie ?

L’utilisation des médicaments liquides chez l’enfant (par voie orale ou injectable) nécessite souvent de manipuler de petits volumes, du fait de l’emploi de médicaments adaptés à l’adulte, donc inadaptés à l’enfant, ou avec des dispositifs non adaptés pour manipuler ces volumes.

Une revue de la littérature menée par une équipe britannique s’est intéressée à l’étude de cette problématique.

On y apprend, pour les médicaments injectables, que davantage d’erreurs proviennent d’un volume mal prélevé, d’ou une dose administrée différente de celle attendue, comparativement au risque d’erreur de calcul.

Malgré la mise en oeuvre du réglement dit « pédiatrique » et le développement de la recherche clinique en pédiatrie, les nouveaux nés restent un groupe encore négligé car ne sont concernés par 30% des PIP développés actuellement.

Des données indiquent que 12,3% des doses prescrites de médicaments pédiatriques liquides dans les unités de néonatologie de soins intensifs, ne sont pas mesurables avec les médicaments disponibles.

La manipulation de volumes inférieurs à 0,1 mL (par voie entérale ou intraveineuse) concerne 25% des manipulations de médicaments pour les services hospitaliers de pédiatrie et de néonatologie. Dans un service de soins intensifs pédiatriques, 25% des patients ont eu un médicament avec un volume inférieur à 0,2 mL, avec 80 % des médicaments injectables.

Sur la préparation des injectables, les taux d’erreur de précision rapportés dans une étude était de 19,2% quand réalisé dans le service de soins (erreur de plus ou moins de 7,5% par rapport à la concentration attendue) contre 7,8% quand préparé à la pharmacie.  93% des erreurs étaient liés à un volume à prélever inférieur à 1 mL. Aussi de manière plus générale, la préparation des injectables dans le service de soins est plus à risque d’erreur (tout type d’erreur confondue), comparativement à une préparation centralisée.  L’utilisation de seringues prêtes à l’emploi réduit aussi le risque lors de l’utilisation.

D’autres évaluations sur la préparation d’opioïdes en néonatologie au Canada a montré que 2/3 des perfusions en dehors des limites de variation, et 6% qui avaient une erreur de 2 fois la concentration attendue.

Les erreurs peuvent aussi liées aux équipements et dispositifs médicaux employés.

Il n’existe pas de référentiel pour aider à réduire ces imprécisions. De nombreuses études ont été réalisées sur l’insuline, et sur les modalités d’administration, avec une erreur quand administré avec un stylo ou avec une seringue.

L’implémentation de concentrations standardisées pour la préparation des injectables permet de réduire l’erreur de précision en pédiatrie.