« Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie » (ter repetita)

Une méta-analyse, réalisée par une équipe néerlandaise (donc différente des équipes britanniques ayant réalisé les 2 précédentes ici et là) a repris l’ensemble des études portant sur les contaminations des préparations injectables, entre 2000 et 2018.

Elle compare les taux de contamination si préparées en service clinique et en pharmacie.

Ainsi le taux de contamination est environ 100 fois supérieure quand la reconstitution est réalisée dans un service de soins.

Les taux de contamination dans l’environnement clinique (à partir de 13 études) variaient entre 1,09 et 20,70%. Dans l’environnement de la pharmacie (pour 5 études), tous les taux de contamination étaient de 0,00 %, sauf pour une étude (0,66 %).

La date de 2000 est justifiée par un durcissement de la réglementation pharmaceutique.

Cette méta-analyse, couplée à une revue systématique permet d’identifier au moins 10 nouvelles études par rapport à la méta-analyse précédente de 2015.

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie

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La problématique des médicaments chez l’enfant ainsi que la compilation de données cliniques dans ce domaine est mondiale, avec des disparités entre les régions du monde. Les médicaments dédiés en pédiatrie sont toujours manquants dans de nombreux champs, et les données cliniques dans cette population sont toujours liminaires, du fait d’une évaluation encore insuffisante.

Ainsi, concernant les nouveaux antibiotiques en développement dans le monde, 4078 essais cliniques sont recensés chez l’adulte, 76 essais entre 0 et 18 ans, 23 chez le nouveau né et 8 chez le prématuré…

La première conférence de l’EuPFI a porté sur les problématiques posées par les médicaments en pédiatrie dans 3 pays asiatiques, à savoir l’Inde, le Japon et la Thaïlande.

Il n’existe pas de réglementation commune en Asie, comme en Europe le réglement pédiatrique de 2007 portant sur les médicaments pédiatriques, ou le Pediatric research equity act (PREA) de 2003 aux USA.

Concernant l’Inde, Jeeson Unni, qui promeut le formulaire dédié aux médicaments en pédiatrie (soutenu par la société indienne de pédiatrie), appelé « IAP drug formulary« , équivalent indien du « BNF for children » britannique, a présenté un panorama des risques de mésusage des médicaments en Inde :

• 258 formulations différentes de vitamine D sur le marché indien ! des analyses sur l’un d’eux a retrouvé un surdosage de 4000 fois la valeur indiquée sur l’étiquette !
• l’absence de formulations dédiées, et la difficulté de prise en compte de grandes variations de poids (de 0,5 à 5 kg), qui posent le probleme de l’adaptation du volume (et sa précision)
• l’absence de formulations dédiées : doxycycline, linazolide, cloxacilline, levofloxacine, clindamycine, …
• des risques associés aux excipients : présence d’alcool benzylique dans les injectables et solutions endotrachéales (doses entre 99 et 234 mg/kg/j), d’alcool,…

Jumpei Saito, pharmacien hospitalier à Tokyo a présenté les problématiques et caractéristiques au Japon. Ainsi la forme majoritaire au Japon reste la poudre de médicament (en multi-particulates (granules fins ou granules)), pesés en totalité avec ajout éventuel d’excipients pour améliorer la fluidité.

Cette poudre est ensuite répartie en dose unique, en sachet, automatiquement par une machine dédiée, qui permet aussi l’étiquetage avec les mentions relatives au patient.

Les formes liquides sont encore rares au Japon (5 à 7% des formes orales).

Une activité de préparation des médicaments (compounding) reste soutenue. L’évaluation de l’acceptabilité de certaines formes galéniques innovantes développées a pu ainsi être présentée.

En Thaïlande, les problématiques restent du même ordre. il n’y a pas de réglementation spécifique relative aux médicaments pédiatriques, et les antibiotiques peuvent être acquis sans ordonnance. De ce fait cela conduit à un mésusage important, par exemple la sur-utilisation des antibiotiques pour les infections des voies aériennes supérieures.

De nombreux médicaments sont encore vendus hors des pharmacies, et les cliniques privées ont une tendance à prescrire de nombreux médicaments, qui ne semblent pas toujours adaptés (absence de dispositifs doseurs dédiés).

Certains principes actifs ne sont pas formulés spécifiquement pour la pédiatrie dans ce pays (sildénafil, oméprazole, érythromycine, prednisolone,…). des préparations réalisées par des pharmaciens sont réalisés, sans responsabilité clairement définie, et sans données de stabilité ou d’efficacité.

Les suppositoires sont peu utilisés en Asie (en sédation au Japon) et les formes innovantes, peu développées.

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation

Des auteurs américains ont mis à jour en 2019 une liste des médicaments qui nécessitent un filtre soit pour l’administration, soit pour la préparation, selon la FDA (agence américaine du médicament), selon les informations du résumé des caractéristiques du produit.

Les éventuelles conséquences ou intérêt de la filtration ne sont pas évoquées dans l’article.

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration

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L’équipe de Saint Priest en Jarez a mené une étude (CONTAMOINS) avant/après au sein de sa structure en hopital de jour d’oncologie pour vérifier si l’implémentation de dispositifs de sécurisation de l’administration (DSA) réduisait l’exposition aux cytotoxiques sur les gants des soignants.

Ces dispositifs de sécurisation réduisent l’exposition au moment de la déconnexion du cathéter et au moment du rinçage des lignes de perfusion. L’efficacité de tels dispositifs est peu étayé dans la littérature (2 études).

Le dispositif évalué est celui de chez CAIR.

L’étude de la contamination sur les gants était réalisé par le dosage de 10 cytotoxiques différents. Ainsi 60 échantillons ont été analysés.

L’analyse d’un éventuel surcout était également réalisée.

La pratique avec les dispositifs a conduit à une baisse de la contamination de 58 à 15%.

Il est retrouvé une baisse de la contamination en cyclophosphamide et pemetrexed, mais pas en irinotécan (lié à une contamination croisée dans le service a priori).

Parmi les différents paramètres évalués, l’ajout de ces DSA est l’élément qui concourt le plus à une réduction de la contamination. Le surcout estimé est de 0,57 euros. Les autres paramètres (rythme de changement de gants, etc.) n’ont pas été significatifs.

Administrer des médicaments chez des patients avec une sonde de nutrition entérale : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée récemment s’intéresse à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale.

L’auteur présente successivement la problématique de la biodisponibilité lors de l’administration des médicaments dans ce cadre et les bonnes pratiques concernant la préparation et l’administration.

Ainsi il est rappelé que pour la problématique de la biodisponibilité, l’impact du ralentissement de la vidange gastrique comme rencontré chez les patients avec une maladie critique, ou la séparation de phase de la nutrition entérale dans l’estomac est peu décrit en ce qui concerne l’absorption des médicaments. Ainsi le volume, la composition peut varier chez des patients à jeun ou non et cela, mais aussi le broyage ou la dispersion dans un faible volume de liquide peut impacter significativement l’effet thérapeutique recherché.

L’impact de l’absorption digestive des médicaments chez des patients avec un by-pass gastrique commence à être étudié.

Des données d’interaction entre les médicaments et la nutrition sont également fournies. Il est rappelé que la FDA demande de fournir des données d’absorption d’un nouveau médicament suite à la prise d’un repas de 800-1000 kcal dont 50% d’énergie provenant de lipides. Cependant la modification de la composition du repas « standard » peut avoir un impact différent sur l’absorption, comme cela a été montré avec le ziprasidone.

L’utilisation des systèmes de classification des molécules en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité, comme le BCS, peut aider à connaître l’impact d’un repas sur la biodisponibilité : celle-ci augmentée pour une molécule de classe 2 dans la BCS, diminuée pour un classe 3, et pas d’effet pour un classe 1. Les données sont contradictoires pour des molécules de classe 4.

Les erreurs potentielles liées à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale sont détaillées. Des propositions de bonnes pratiques sont présentées, sur les différentes phases : prescription, revue de médication, préparation du médicament pour la voie entérale (en fonction de la forme pharmaceutique, en sirop, solide (ainsi le broyage peut conduire à la génération d’un aérosol conséquent, potentiellement (>1 000 000 particules par mètre cube), …), dilution (avec proposition d’une équation), administration, et interaction entre la nutrition entérale et le médicament.

Les problématiques pour des molécules dédiées sont également présentées : anti-épileptiques (carbamazépine, phénytoïne), antibiotiques (azithromycine, quinolones, dolutegravir, plaquenil, isoniazid, voriconazole), lévodopa et warfarine, ainsi que divers médicaments (IPP, …).

Endophtalmie après injection de bevacizumab conditionnée en seringue à partir d’un flacon ponctionné plusieurs fois

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Une étude indienne rapporte des cas de contamination et de complication infectieuse à type d’endophtalmie liée à des modalités de préparation inadaptée. La hotte dédiée n’a pas été employée, et les doses ont toutes été obtenues à partir d’un flacon ponctionné successivement pour 8 patients.

Le flacon était préalablement décontaminé avec de l’alcool avant d’être ponctionné.

Sur les 8 patients, 6 ont présenté des complications avec 1 de manière irréversible, qui a présenté des lésions qui n’ont pas cédé au traitement. La préparation des seringues a été retrouvé comme la cause de la contamination.

Confusion entre une spécialité industrielle et une préparation magistrale : à propos d’un cas rapporté d’intoxication en France

Des médecins français de Necker ont publié dans le Journal of Inherited Metabolic Disease un cas rapporté d’intoxication chez un patient greffé hépatique en France au gamma(γ)-hydroxbutyrate de sodium, ou GHB ; en cause, une erreur dans la prescription informatisée de beta(β)-hydroxbutyrate de sodium, ou BHB.

L’Acidémie Propionique est une maladie génétique autosomique récessive rare, due à un déficit de propionyl-CoA carboxylase dans le foie et les tissus. Ce déficit conduit in fine à une accumulation du propionyl-CoA et de ses métabolites. Cela engendre l’apparition de complications, notamment des cardiomyopathies et des atteintes neurologiques.

Les options thérapeutiques sont limitées : il s’agit principalement de la greffe hépatique. Les corps cétoniques peuvent dans ce contexte être utiles. Le BHB est un traitement adjuvant qui serait efficace sur la cardiomyopathie et aurait aussi un effet préventif sur les détresses neurologiques. Il n’existe pas de spécialité industrielle sur le marché. La matière première de BHB est disponible, sous forme de mélange racémique D,L-, pour permettre la réalisation de préparation magistrale. Le BHB et le GHB sont deux isomères chimiques avec des effets cliniques complètement différents.

Le BHB serait également un traitement efficace de la cardiomyopathie observée chez plusieurs maladies de carence en énergie (telles que le déficit en acyl-CoA déshydrogénase et de stockage du glycogène, également connu sous le nom de type de maladie de stockage de glycogène de type III) et pour la prévention de la détresse neurologique lié à un déficit en pyruvate déshydrogénase. Pour les cardiomyopathies, les doses employées sont entre 400 et 800 mg/kg/jour.

Le cas décrit rapporte un adolescent de 15 ans atteint d’acidémie propionique néonatal. Le patient, diagnostiqué à l’âge de 3 jours, a subi 6 épisodes de décompensation sévère avec hospitalisation. Des complications neurologiques telles que des dyspraxies visuelles et spatiales, des difficultés d’apprentissage ainsi qu’une épilepsie frontale ont été observées et sont sous contrôle depuis qu’il a 12 ans. Une cardiomyopathie est diagnostiquée à l’âge de 14 ans, et a induit la prescription notamment de BHB.

Le patient a bénéficié d’une greffe de foie sans complication.  Cependant il est devenu comateux 8 jours plus tard, et cela sans explication métabolique, immunologique, ou infectieuse. Les résultats de l’ECG et de l’IRM cérébral étaient normaux.

Une analyse des prescriptions montre non pas la prise de BHB sous forme de gélule réalisées à la pharmacie hospitalière, mais la prise de GHB (sous forme de GAMMA-OH® 200 mg/mL en injection intraveineuse), un anesthésique général du SNC induisant une narcolepsie.

La raison de cette erreur est la suggestion automatique dans l’interface informatique du GHB lors de la prescription. Le BHB étant une préparation extemporanée, il n’est donc pas inclus dans ce système, ce qui n’est pas le cas du GHB.  Le cas rapporte aussi que des officines ont contacté les praticiens pour des prescriptions de GHB chez des patients sortis de l’hôpital, et non de BHB.

Du fait de la rareté de la pathologie, les professionnels de santé peuvent ne pas connaitre parfaitement la pathologie, ses traitements et les points d’attention pour la prescription. Les maladies orphelines devraient être suivies de près par la pharmacovigilance, les traitements étant souvent en essai clinique, souvent hors AMM, et parfois faisant l’objet de préparation extemporanée. Ainsi on observe une difficulté de mise en place des traitements, et une difficulté de suivi, suite à la faible incidence de ces maladies.

L’état de santé du patient s’est normalisé quelques heures après la substitution du traitement, et n’a pas présenté de séquelles.

Bien que la littérature montre que l’informatisation des prescriptions permette une diminution des erreurs et des effets indésirables iatrogènes, les systèmes de correction automatique sont alors susceptibles d’en générer, notamment pour les maladies rares. Le paramétrage des préparations dans les systèmes d’information est toujours effectué manuellement quand cela est possible. La similarité entre le nom des traitements n’est pas non plus sans conséquence, et augmente ainsi le risque d’erreur, notamment pour les maladies rares.

Surdosage lié à une préparation liquide de clonidine réalisée dans une pharmacie américaine

Des médecins américains ont publié dans le Journal of Emergency Medicine un cas rapporté d’intoxication lié à une préparation liquide de clonidine ; était en cause au final la préparation dont la concentration était 8 fois supérieure à celle attendue et indiquée sur l’étiquette.

Un enfant de 12 ans autiste a été admis aux urgences avec des signes d’intoxication et de surdosage à la clonidine (bradycardie, sédation,….). Il venait d’entamer la veille au soir une nouvelle bouteille de clonidine forme buvable dosée à 0,09 mg/mL qu’avait réalisé la pharmacie.

Après résolution des symptomes, surveillance, le patient a repris un traitement par clonidine buvable fabriqué par l’hopital qu’il a très bien toléré. le flacon provenant de la ville a été analysé et a retrouvé une concentration de 0,72 mg/mL. La pharmacie n’avait pas rapporté de modification dans le procédé de préparation.

Les préparations liquides de clonidine se sont développées, notamment avec l’utilisation dans les troubles déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité. Une préparation habituellement réalisée peut conduire à des incidents pouvant avoir des conséquences majeures. Il est important de mettre en oeuvre un contrôle qualité dès que cela est possible. La discussion rappelle d’autres cas d’intoxication liés à des préparations réalisées en pharmacie. Cette activité de préparation se développe, notamment du fait des ruptures d’approvisionnement, et induit de nouveaux risques médicamenteux.

Quelle précision avec les petits volumes en pédiatrie ?

L’utilisation des médicaments liquides chez l’enfant (par voie orale ou injectable) nécessite souvent de manipuler de petits volumes, du fait de l’emploi de médicaments adaptés à l’adulte, donc inadaptés à l’enfant, ou avec des dispositifs non adaptés pour manipuler ces volumes.

Une revue de la littérature menée par une équipe britannique s’est intéressée à l’étude de cette problématique.

On y apprend, pour les médicaments injectables, que davantage d’erreurs proviennent d’un volume mal prélevé, d’ou une dose administrée différente de celle attendue, comparativement au risque d’erreur de calcul.

Malgré la mise en oeuvre du réglement dit « pédiatrique » et le développement de la recherche clinique en pédiatrie, les nouveaux nés restent un groupe encore négligé car ne sont concernés par 30% des PIP développés actuellement.

Des données indiquent que 12,3% des doses prescrites de médicaments pédiatriques liquides dans les unités de néonatologie de soins intensifs, ne sont pas mesurables avec les médicaments disponibles.

La manipulation de volumes inférieurs à 0,1 mL (par voie entérale ou intraveineuse) concerne 25% des manipulations de médicaments pour les services hospitaliers de pédiatrie et de néonatologie. Dans un service de soins intensifs pédiatriques, 25% des patients ont eu un médicament avec un volume inférieur à 0,2 mL, avec 80 % des médicaments injectables.

Sur la préparation des injectables, les taux d’erreur de précision rapportés dans une étude était de 19,2% quand réalisé dans le service de soins (erreur de plus ou moins de 7,5% par rapport à la concentration attendue) contre 7,8% quand préparé à la pharmacie.  93% des erreurs étaient liés à un volume à prélever inférieur à 1 mL. Aussi de manière plus générale, la préparation des injectables dans le service de soins est plus à risque d’erreur (tout type d’erreur confondue), comparativement à une préparation centralisée.  L’utilisation de seringues prêtes à l’emploi réduit aussi le risque lors de l’utilisation.

D’autres évaluations sur la préparation d’opioïdes en néonatologie au Canada a montré que 2/3 des perfusions en dehors des limites de variation, et 6% qui avaient une erreur de 2 fois la concentration attendue.

Les erreurs peuvent aussi liées aux équipements et dispositifs médicaux employés.

Il n’existe pas de référentiel pour aider à réduire ces imprécisions. De nombreuses études ont été réalisées sur l’insuline, et sur les modalités d’administration, avec une erreur quand administré avec un stylo ou avec une seringue.

L’implémentation de concentrations standardisées pour la préparation des injectables permet de réduire l’erreur de précision en pédiatrie.

Revue des traitements médicamenteux chez les patients porteurs de sonde de nutrition entérale

Les sondes de nutrition entérale sont fréquemment employées chez les patients hospitalisés.

Dans ce cas de figure, l’administration des médicaments par voie orale peut s’avérer compliqué, voire provoque des risques (liés à un broyage pour passer dans la sonde), et nécessite une analyse approfondie du pharmacien.

Un retour d’expérience d’optimisation de la prise en charge médicamenteuse dans cette situation, menée dans un hôpital américain a été récemment rapporté. Peu de recommandations spécifiques ont été émises pour ce cas de figure.

L’optimisation a été menée en plusieurs étapes :

• analyse des pratiques au sein de l’hôpital : parmi les patients sondés, 43% des prescriptions reçoivent au moins un médicament qui ne devrait pas être broyé.
• identification dans le livret thérapeutique (= liste des médicaments diponibles à la pharmacie) des médicaments inadaptés dans cette pratique : 292 médicaments parmi 16 600 références de médicaments
• les médicaments inadaptés ont été identifiés à partir de la liste américaine des médicaments à ne pas broyer (de l’Institut pour les pratiques sécurisées des médicaments ISMP)
• ajout dans le système d’information informatisé d’un commentaire sur le risque de  broyage pour ces 292 médicaments inadaptés
• établissement d’une liste substitutive automatique vers 34 médicaments adaptés quand prescription d’un médicament inadapté ; la liste est validée par le comité local du médicament (liste publiée en annexe de l’article)
• sensibilisation et formation des personnels soignants de l’établissement, dont les équipes pharmaceutiques

En deux semaines,parmi plus de 500 patients hospitalisés, 25 à 35 patients étaient porteurs d’une sonde de nutrition entérale ; environ 5 nécessitaient une révision du traitement médicamenteux.

Ce programme a l’avantage d’identifier cette situation à risque et de proposer, parfois automatiquement un médicament correspondant.

Cependant il n’évoque pas s’il inclut le recours à d’autres systèmes d’adminsitration de la nutrition entérale, comme le bouton de gastrostomie ou les sondes de jéjunostomie.