Quel impact de la forme galénique d’une préparation sur l’effet obtenu chez les patients ? exemple des corticoïdes dans l’oesophagite à éosinophiles

Photo de cottonbro sur Pexels.com

On se pose souvent la question de l’impact du choix de la forme pharmaceutique sur l’effet réel d’un médicament (efficacité et sécurité d’emploi) chez les patients. Les données comparatives sont parcellaires, notamment pour les préparations pharmaceutiques.

Une récente évaluation médicale américaine a porté sur l’impact de la forme galénique dans le traitement de l’oesophagite à éosinophiles par corticoïdes locaux. Dans cette indication, il n’existe pas de médicament fabriqué par un laboratoire industriel disposant d’une autorisation sur le marché, aux Etats Unis. Cela nécessite alors le recours à des préparations réalisées par les pharmacies (préparations magistrales).

Les médecins ont évalué rétrospectivement l’effet histologique chez 103 patients adultes de leur centre, pour deux formes galéniques de préparations pharmaceutiques : des gélules (chez 41 patients) ou un gel (pour 62 patients) d’un corticostéroïde, le budésonide à dose fixe (3 mg).

Pour être pris en compte, les patients devaient avoir bénéficier d’une biospie, de manière à évaluer l’effet du traitement.

Pour les patients prenant les gélules, la consigne était d’écraser le contenu de la gélule et de mélanger avec un édulcorant de type « Splenda » (1–2 sachets avec 10 mL d’eau), ou avec du sirop de pancake, de chocolat ou du miel pour obtenir 10 mL de volume total/dose. Le gel consistait en du budésonide mélangé à du Rincinol°, un adhérent mucosal, pour obtenir une préparation à une concentration de 0,3 mg/mL.

Ainsi la forme galénique semble importante pour l’efficacité du traitement, le gel de budésonide ayant une probabilité plus élevée d’atteinte histologique à type de rémission (84%) par rapport aux gélules (59%) de budésonide dans les patients testés, liée à l’adhérence ou à une meilleure dissolution du principe actif. L’évaluation a aussi montré qu’un groupe de patients était en tout état de cause réfractaire aux stéroïdes (15 % des patients traités par gel).

PS : je remercie l’auteur correspondant qui m’a envoyé le pdf de l’article !

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie

Photo de Lucky Trips sur Pexels.com

La problématique des médicaments chez l’enfant ainsi que la compilation de données cliniques dans ce domaine est mondiale, avec des disparités entre les régions du monde. Les médicaments dédiés en pédiatrie sont toujours manquants dans de nombreux champs, et les données cliniques dans cette population sont toujours liminaires, du fait d’une évaluation encore insuffisante.

Ainsi, concernant les nouveaux antibiotiques en développement dans le monde, 4078 essais cliniques sont recensés chez l’adulte, 76 essais entre 0 et 18 ans, 23 chez le nouveau né et 8 chez le prématuré…

La première conférence de l’EuPFI a porté sur les problématiques posées par les médicaments en pédiatrie dans 3 pays asiatiques, à savoir l’Inde, le Japon et la Thaïlande.

Il n’existe pas de réglementation commune en Asie, comme en Europe le réglement pédiatrique de 2007 portant sur les médicaments pédiatriques, ou le Pediatric research equity act (PREA) de 2003 aux USA.

Concernant l’Inde, Jeeson Unni, qui promeut le formulaire dédié aux médicaments en pédiatrie (soutenu par la société indienne de pédiatrie), appelé « IAP drug formulary« , équivalent indien du « BNF for children » britannique, a présenté un panorama des risques de mésusage des médicaments en Inde :

• 258 formulations différentes de vitamine D sur le marché indien ! des analyses sur l’un d’eux a retrouvé un surdosage de 4000 fois la valeur indiquée sur l’étiquette !
• l’absence de formulations dédiées, et la difficulté de prise en compte de grandes variations de poids (de 0,5 à 5 kg), qui posent le probleme de l’adaptation du volume (et sa précision)
• l’absence de formulations dédiées : doxycycline, linazolide, cloxacilline, levofloxacine, clindamycine, …
• des risques associés aux excipients : présence d’alcool benzylique dans les injectables et solutions endotrachéales (doses entre 99 et 234 mg/kg/j), d’alcool,…

Jumpei Saito, pharmacien hospitalier à Tokyo a présenté les problématiques et caractéristiques au Japon. Ainsi la forme majoritaire au Japon reste la poudre de médicament (en multi-particulates (granules fins ou granules)), pesés en totalité avec ajout éventuel d’excipients pour améliorer la fluidité.

Cette poudre est ensuite répartie en dose unique, en sachet, automatiquement par une machine dédiée, qui permet aussi l’étiquetage avec les mentions relatives au patient.

Les formes liquides sont encore rares au Japon (5 à 7% des formes orales).

Une activité de préparation des médicaments (compounding) reste soutenue. L’évaluation de l’acceptabilité de certaines formes galéniques innovantes développées a pu ainsi être présentée.

En Thaïlande, les problématiques restent du même ordre. il n’y a pas de réglementation spécifique relative aux médicaments pédiatriques, et les antibiotiques peuvent être acquis sans ordonnance. De ce fait cela conduit à un mésusage important, par exemple la sur-utilisation des antibiotiques pour les infections des voies aériennes supérieures.

De nombreux médicaments sont encore vendus hors des pharmacies, et les cliniques privées ont une tendance à prescrire de nombreux médicaments, qui ne semblent pas toujours adaptés (absence de dispositifs doseurs dédiés).

Certains principes actifs ne sont pas formulés spécifiquement pour la pédiatrie dans ce pays (sildénafil, oméprazole, érythromycine, prednisolone,…). des préparations réalisées par des pharmaciens sont réalisés, sans responsabilité clairement définie, et sans données de stabilité ou d’efficacité.

Les suppositoires sont peu utilisés en Asie (en sédation au Japon) et les formes innovantes, peu développées.

Structure et stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée dans International Journal of Pharmaceutics (en accès libre) présente les éléments relatifs à la structure et à la stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager (COMIRNATY° (Pfizer) et de Moderna).

Ces vaccins sont composés d’une combinaison d’ARN messager qui est protégé par des nanoparticules lipidiques.

Les auteurs font le parallèle sur l’interaction rencontré entre l’ARN interférant et les nanoparticules d’un médicament, le patisiran, commercialisé depuis quelques années, dans l’amylose à transthyrétine.

Une partie décrit les méthodes d’optimisation de la partie ARN pour promouvoir la traduction et la stabilité in vivo.

L’article décrit le type d’interaction entre le brin d’ARN et les lipides, le type d’organisation de l’ARN dans les particules, et toutes les méthodes d’analyse utiles, à la fois du brin d’ARN, de la particule lipidique, ainsi que de l’interaction.

La composition des nanoparticules lipidiques et des excipients (tampons) ainsi que des précisions sur les formulations sont fournies dans cet article très bien détaillée (type de lipides, …).

L’ARN messager et les particules lipidiques étant deux éléments fragiles, susceptibles d’êtres déstabilisés, tout comme l’interaction entre les deux, la fin de l’article se projette sur les moyens d’améliorer cette stabilité. Et finalement décrit ce qui est finalement le plus à risque de se déstabiliser : l’ARN messager.

Des clés sur la stabilité pour optimiser la conservation et le stockage sont fournies (lyophilisation, optimisation des excipients), notamment du fait de la proximité avec le PATISIRAN.

Administrer des médicaments chez des patients avec une sonde de nutrition entérale : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée récemment s’intéresse à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale.

L’auteur présente successivement la problématique de la biodisponibilité lors de l’administration des médicaments dans ce cadre et les bonnes pratiques concernant la préparation et l’administration.

Ainsi il est rappelé que pour la problématique de la biodisponibilité, l’impact du ralentissement de la vidange gastrique comme rencontré chez les patients avec une maladie critique, ou la séparation de phase de la nutrition entérale dans l’estomac est peu décrit en ce qui concerne l’absorption des médicaments. Ainsi le volume, la composition peut varier chez des patients à jeun ou non et cela, mais aussi le broyage ou la dispersion dans un faible volume de liquide peut impacter significativement l’effet thérapeutique recherché.

L’impact de l’absorption digestive des médicaments chez des patients avec un by-pass gastrique commence à être étudié.

Des données d’interaction entre les médicaments et la nutrition sont également fournies. Il est rappelé que la FDA demande de fournir des données d’absorption d’un nouveau médicament suite à la prise d’un repas de 800-1000 kcal dont 50% d’énergie provenant de lipides. Cependant la modification de la composition du repas « standard » peut avoir un impact différent sur l’absorption, comme cela a été montré avec le ziprasidone.

L’utilisation des systèmes de classification des molécules en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité, comme le BCS, peut aider à connaître l’impact d’un repas sur la biodisponibilité : celle-ci augmentée pour une molécule de classe 2 dans la BCS, diminuée pour un classe 3, et pas d’effet pour un classe 1. Les données sont contradictoires pour des molécules de classe 4.

Les erreurs potentielles liées à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale sont détaillées. Des propositions de bonnes pratiques sont présentées, sur les différentes phases : prescription, revue de médication, préparation du médicament pour la voie entérale (en fonction de la forme pharmaceutique, en sirop, solide (ainsi le broyage peut conduire à la génération d’un aérosol conséquent, potentiellement (>1 000 000 particules par mètre cube), …), dilution (avec proposition d’une équation), administration, et interaction entre la nutrition entérale et le médicament.

Les problématiques pour des molécules dédiées sont également présentées : anti-épileptiques (carbamazépine, phénytoïne), antibiotiques (azithromycine, quinolones, dolutegravir, plaquenil, isoniazid, voriconazole), lévodopa et warfarine, ainsi que divers médicaments (IPP, …).

Forme buvable de nicardipine

Photo de samer daboul sur Pexels.com

La nicardipine est le principe actif contenu dans la spécialité LOXEN°, qui n’existe pas sous une forme adaptée pour l’utilisation en pédiatrie, ou chez les patients présentant des troubles de déglutition.

L’équipe de la pharmacie du CHU de Rouen a développé une formulation d’une forme buvable de nicardipine dosée à 2 mg/mL et a publié des informations relatives à cette forme buvable.

Le principe actif a été formulé dans le véhicule INORPHA, avec adjonction de polysorbate pour aider à la mise sous forme liquide. Il n’a pas été possible d’obtenir de forme satisfaisante visuellement, lors du recours à la gamme ORA ou SYRSPEND.

Ce principe actif est connu comme étant peu soluble dans l’eau et sensible à la lumière.

La stabilité de la forme liquide de nicardipine a été prouvée au moins 90 jours quand stocké à température ambiante ou à +2-+8°C, à l’aide d’une méthode indicatrice de stabilité, avec recours à l’HPLC couplée à la spectrométrie de masse. L’absence de contamination microbiologique a également été démontrée.

L’uniformité de teneur à 3 niveaux d’un flacon multi dose a été démontrée lors de prélèvement de 2,5 mL, avec ou sans agitation. Des essais de mise en seringue buvable de 3 mL ont également démontré l’intérêt de ce conditionnement l’uniformité du remplissage.

Des données de biodisponibilité, d’efficacité et de sécurité d’emploi auraient encore besoin d’être collectées pour mieux connaitre ce nouveau médicament.

Stabilité des collyres de vancomycine à 50 mg/mL

Photo de Michael Morse sur Pexels.com

Une équipe américaine a publié dans le journal Pharmaceutics une étude concernant la stabilité des collyres de vancomycine. Ces collyres sont utilisés, souvent en association, dans le traitement des kératites et atteintes oculaires, notamment liées à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. La vancomycine engendre peu de résistance comparativement à d’autres molécules, mais il n’y a pas de formulation industrielle, engendrant la nécessité de réaliser des préparations de collyres, notamment en pharmacie hospitalière.

Les auteurs se sont intéressés à l’impact du solvant (sérum physiologique, PBS ou BSS) et du mode de conservation (à température ambiante ou à +2-+8°C) dans la stabilité de la préparation à 50 mg/mL. Ils se sont intéressés au dosage, mais également à l’efficacité microbiologique, selon la pharmacopée américaine.

A noter qu’en fonction du solvant employé pour la préparation, le pH était différent.

Ainsi il est retrouvé un trouble quand le collyre est réalisé dans le PBS, mais il n’est pas retrouvé de différence dans la concentration (sauf pour PBS à température ambiante), et dans l’efficacité antibiotique, jusque 1 mois après préparation. Il n’est pas identifié de produit de dégradation sur les chromatogrammes.

Le type de conditionnement employé n’est pas détaillé, et le procédé (par filtration stérilisante) n’est pas précisé.

Gel hydro-alcoolique de rapamycine (sirolimus) à 0,1% dans la sclérose tubéreuse de Bourneville

L’utilisation de préparations topiques (à appliquer sur la peau) contenant du sirolimus est réalisée dans de nombreuses pharmacies hospitalières, dans l’indication de la maladie rare de la sclérose tubéreuse de Bourneville.

L’équipe d’Angers avait récemment publié la réalisation et le contrôle d’une crème, dans du transcutol, avec une stabilité de 3 mois à température ambiante.

L’équipe de Créteil vient de publier dans le journal européen de pharmacie hospitalière une formulation de sirolimus au même dosage (0,1%) dans un gel hydro-alcoolique. La préparation est stable 1 an quand maintenue entre +2 et +8° C (quid si conservation à température ambiante ?). Les auteurs ont réalisé des formulations en ajoutant des excipients de type glycérol (humectant et émollient), urée (kératolytique) et tocophérol (conservateur anti-oxydant).

Le fait d’ajouter de l’alcool dans la formulation est susceptible de faciliter la pénétration de l’actif dans la peau (augmentation de la porosité du stratum corneum) ; il s’agit aussi d’un bon conservateur anti-microbien. En contrepartie l’effet de l’alcool sur la peau, notamment à long terme (caractère desséchant) n’est pas connue.

Cette nouvelle formulation se doit encore d’être évaluée, notamment sur des critères cliniques.

 

 

 

 

Forme buvable de clonidine (contenu dans le catapressan°) dosée à 10 µg/mL

Une formulation de clonidine (catapressan°) buvable et dosée à 10µg/mL a été développée à Lille.

En pédiatrie, la clonidine est fréquemment utilisée, toujours hors AMM, en soins intensifs pédiatriques et en anesthésie.

Il a été utilisé dans le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention associé au méthylphénidate, dans le syndrome de sevrage aux opiacés chez les nouveau-nés, ou dans les tics et le syndrome de Gilles de la Tourette.

D’autres utilisations sont parfois retrouvées, comme analgésique dans les douleurs neuropathiques, dans la perfusion péridurale continue ou dans la douleur oncologique grave non traitable, combinée avec les opiacés.

La clonidine a également été envisagée chez les enfants en prémédication avant l’anesthésie, plutôt que chez le midazolam, en raison d’une meilleure analgésie postopératoire.

Il n’existe pas sur le marché de solution de clonidine, fabriquée par l’industrie pharmaceutique, obligeant à la réalisation de formes adaptées (gélule, solutions buvables) dans les pharmacies.

La solution de clonidine buvable a été réalisée sans excipient complexe (de type ORA°, INORPHA°, SYRSPEND°,…) et sans parabens.

Par ailleurs nos collègues de Nancy avaient déjà récemment réalisé une formulation de clonidine buvable dans l’INORPHA°, un excipient complexe (lire le résumé ici).

En effet, malgré d’indéniables avantages, ces excipients complexes (de type ORA°, INORPHA°, SYRSPEND°, …) peuvent parfois poser des difficultés en termes de disponibilité (des ruptures d’approvisionnement sont récemment survenus), de contrôle qualité (difficulté de doser l’actif dans ces matrices complexes) et laissent peu de latitudes dans le cas d’allergies à certains composants.

La publication portant sur cette nouvelle formulation, en accès libre de téléchargement, a été publiée dans le numéro spécial de Juin sur les formulations pédiatriques du journal Pharmaceutical Technology in Hospital Pharmacy.

Pour résumer, la solution orale formulée est composée de clonidine à une concentration de 10 μg / mL, de sorbate de potassium (0,3%), d’acide citrique, de citrate de potassium (tampon pH 5), de saccharine sodique (0,025%), et d’eau stérile.

Dans le cadre de l’étude de stabilité la concentration de clonidine a été quantifiée en utilisant une méthode en HPLC-UV-DAD validée selon SFSTP Pharma, développée suite à une étude de dégradation forcée.

La stabilité microbiologique a également été testée selon la monographie de la pharmacopée européenne avec la méthode la mieux adaptée (en comparant la filtration membranaire et l’inclusion). Les solutions ont été stockées dans des bouteilles en verre ambré avec un adaptateur oral jusqu’à 3 mois dans deux conditions différentes: 5 ° C +/- 3 ° C et à 25 ° C +/- 2 ° C avec 60% d’humidité résiduelle (chambre climatique).
À J29, les pourcentages moyens des concentrations initiales de clonidine (écart-type +/-) étaient de 92,95 ± 1,28% dans la solution conservée à 25 ° C +/- 2 ° C et de 97,44 ± 1,21% lorsqu’elle était stockée à 5 ° C. ° C +/- 3 ° C. A J90, les moyennes étaient respectivement de 81,82 +/- 0,41% et de 93,66 +/- 0,71%.

Les paramètres physiques sont restés stables au cours de l’étude: le pH a varié de 4,94 à 5,09 et l’osmolalité de 82 à 92 mOsm / kg dans les deux conditions testées ici.

La filtration sur membrane a semblé être la méthode la plus sensible. Quelles que soient les conditions de stockage, <1 micro-organisme / mL a été identifié (seulement environnemental) sans E. coli détecté.

Cette formulation de clonidine en solution à 10µg/mL est stable pendant au moins 3 mois à 5 ° C +/- 3 ° C dans des bouteilles en verre ambré et pendant un mois lorsqu’elle est conservée à température ambiante. 

N acétyl cystéine topique et ichtyose : à propos de 18 enfants traités

Un suivi rétrospectif de cohorte chez des enfants ayant bénéficié de préparation de N acetyl cysteine (dosé entre 5 et 10 %) par voie topique a été publié dans le journal Pediatric Dermatology.

Cette préparation a été employée pour traiter l’ichtyose (maladie génétique rare de la peau), pour lequel les traitements sont manquants.

Parmi les 18 enfants traités, 10 au final ont au final eu une amélioration sans effet indésirable significatif.

Des problèmes d’odeur désagréable de la préparation, d’irritation ou de coût élevé à l’achat ont été relevés et ont conduit à l’arrêt de l’utilisation.  Parmi les patients, un a acheté une machine pour réaliser lui-même la préparation chez lui, pour réduire le coût …

 

Revue des traitements médicamenteux chez les patients porteurs de sonde de nutrition entérale

Les sondes de nutrition entérale sont fréquemment employées chez les patients hospitalisés.

Dans ce cas de figure, l’administration des médicaments par voie orale peut s’avérer compliqué, voire provoque des risques (liés à un broyage pour passer dans la sonde), et nécessite une analyse approfondie du pharmacien.

Un retour d’expérience d’optimisation de la prise en charge médicamenteuse dans cette situation, menée dans un hôpital américain a été récemment rapporté. Peu de recommandations spécifiques ont été émises pour ce cas de figure.

L’optimisation a été menée en plusieurs étapes :

• analyse des pratiques au sein de l’hôpital : parmi les patients sondés, 43% des prescriptions reçoivent au moins un médicament qui ne devrait pas être broyé.
• identification dans le livret thérapeutique (= liste des médicaments diponibles à la pharmacie) des médicaments inadaptés dans cette pratique : 292 médicaments parmi 16 600 références de médicaments
• les médicaments inadaptés ont été identifiés à partir de la liste américaine des médicaments à ne pas broyer (de l’Institut pour les pratiques sécurisées des médicaments ISMP)
• ajout dans le système d’information informatisé d’un commentaire sur le risque de  broyage pour ces 292 médicaments inadaptés
• établissement d’une liste substitutive automatique vers 34 médicaments adaptés quand prescription d’un médicament inadapté ; la liste est validée par le comité local du médicament (liste publiée en annexe de l’article)
• sensibilisation et formation des personnels soignants de l’établissement, dont les équipes pharmaceutiques

En deux semaines,parmi plus de 500 patients hospitalisés, 25 à 35 patients étaient porteurs d’une sonde de nutrition entérale ; environ 5 nécessitaient une révision du traitement médicamenteux.

Ce programme a l’avantage d’identifier cette situation à risque et de proposer, parfois automatiquement un médicament correspondant.

Cependant il n’évoque pas s’il inclut le recours à d’autres systèmes d’adminsitration de la nutrition entérale, comme le bouton de gastrostomie ou les sondes de jéjunostomie.