Le système par caméra vidéo DrugCam© permet-il une sécurisation absolue des préparations de chimiothérapies ?

La production d’anticancéreux engendre plusieurs risques pouvant survenir à n’importe quelle étape. Un double contrôle humain pendant l’étape de préparation est préconisé. Néanmoins, il atteint rapidement des limites, tant en termes de ressources en personnel que d’efficacité. Ainsi, plusieurs alternatives ont été développées : les techniques « post-production », les techniques « in-process », et une technique combinant les deux : la robotisation.

Le système DrugCam© propose une approche de contrôle des préparations avec un système vidéo « intelligent » qui fournit des vérifications automatiques du processus, idéalement pendant les étapes critiques de la préparation.

Le système DrugCam© est composé de caméras positionnées à l’extérieur de la zone de travail, et utilise deux modules informatiques. Le module « Assist » permet l’analyse in process par l’opérateur qui est suivi en temps réel et est alerté en cas d’erreur.

Le module « Contrôle », accessible via une plateforme web, permet la libération pharmaceutique en post-production.

Des auteurs ont évalué les performances de ce système :

• par analyse qualitative via la reconnaissance de flacons de médicaments cytotoxiques
• par analyse quantitative via la validation de volumes d’échantillons.

Cette étude multicentrique a été menée à la fois dans l’unité de préparation de chimiothérapie du centre hospitalier de la Rochelle, et dans celle de l’institut Paoli de Marseille.

L’analyse qualitative a été évaluée en déterminant la sensibilité (faux positifs détectés par le système), la spécificité (faux négatifs détectés) et la précision de la détection de flacons de cytotoxiques, testés individuellement 100 fois.

L’analyse quantitative a été évaluée au moyen de la précision de lectures de graduations de seringues de différents volumes, lues 10 fois. La luminosité en fonction de la position de la caméra et des isolateurs a également été évaluée.

L’analyse qualitative a été réalisée sur 120 flacons (dont 17 dans les deux sites). La sensibilité était de 100% pour 84,2% des flacons et d’au moins 97% pour tous les flacons. La précision était d’au moins 98,5 % pour tous les flacons. L’analyse quantitative a testé 1164 graduations, soit 11640 lectures, et 244 erreurs (2,1%), dont 94% concernait la graduation la plus proche. Le taux d’erreur était lié au volume de la seringue, avec un taux maximal (5,3%) pour les seringues de 1 mL. 3% des graduations testées étaient en dehors de la limite admissible de 5%, dont 65,7% pour un volume inférieur à 0,13 mL. Aucun impact lié aux conditions d’éclairage n’a été observé, sur les paramètres de sensibilité et précision.

Parution de la nouvelle version des Bonnes Pratiques de Préparation !

Les bonnes pratiques de préparation (BPP) sont le référentiel opposable employé par les pharmaciens en officine et à l’hopital afin de garantir la qualité de leurs préparations pharmaceutiques.

Cette nouvelle version, disponible sur le site de l’ANSM, actualise celle de 2007 et a été élaborée par un Comité spécialisé scientifique temporaire (CSST) créé en 2016, notamment suite aux conclusions de l’IGAS sur des cas de contaminations survenues chez des nouveaux nés ayant reçu des préparations individualisées de nutrition parentérale. Ce CSST incluait des pharmaciens hospitaliers, officinaux, inspecteurs et universitaires, ainsi qu’à partir des propositions formulées lors de plusieurs consultations publiques. Elle devait également prendre en compte les évolutions scientifiques et réglementaires (étiquetage, …) depuis les précédentes BPP de 2007.

Cette nouvelle version est applicable à partir du 20/09/2023. D’ici là, la version des BPP de 2007 est celle qui s’applique.

On retrouve dans cette nouvelle version les nouvelles règles des bonnes pratiques organisées en 9 chapitres généraux, des annexes et deux lignes directrices (LD1 : Préparations de médicaments stériles et LD2 : Préparations de médicaments contenant des substances pouvant présenter un risque pour la santé et l’environnement), ainsi qu’un glossaire.

Deux autres lignes directrices (qui ont été soumises en enquête publique) devraient être rendues disponibles prochainement :

• LD3, sur les Préparations rendues nécessaires par les recherches impliquant la personne humaine, y compris préparations de médicaments expérimentaux et
• LD4, sur les Préparations de médicaments radiopharmaceutiques.

Par rapport à la précédente version de 2007, l’ANSM indique que :

« Cette version actualisée prévoit :

• l’amélioration des démarches d’analyse de risque, grâce à différentes annexes pédagogiques ainsi qu’une approche pour aider à étudier la pertinence et la faisabilité technique de la préparation ; pour ce faire, un modèle de dossier de préparation est mis à disposition ;
• l’élargissement des contrôles, y compris via de la sous-traitance, en lien avec les préconisations du rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) sur l’évaluation des pratiques en matière de nutrition parentérale pédiatrique de janvier 2015. Des recommandations sont ainsi formulées concernant les tests à effectuer et leur fréquence ;
• le renforcement de la formation des opérateurs, avec notamment des exemples de fréquence des formations (en particulier concernant la préparation de médicaments stériles) ;
• une modification des quantités maximales produites par lot, qui correspondront désormais à un nombre maximal de patients potentiellement traités par la préparation réalisée. »

Acétate de sodium à la place du chlorure de sodium en nutrition parentérale, chez les prématurés ?

Les reins des grands prématurés sont encore en cours de maturation à la naissance. Cela entraine des risques de déséquilibres électrolytiques lors des premières semaines de vie. La nutrition parentérale parfois mise en œuvre vient pallier le manque engendré par le défaut de réabsorption et d’excrétion des reins des nouveaux nés. Parmi les ions apportés par la NP, on retrouve notamment le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le phosphate.

Le chlorure de sodium (NaCl) est l’une des sources d’apport en sodium dans les poches de NP. En plus des ions sodium, il apporte des ions chlorures. L’immaturité des tubules rénaux majore le risque d’accumulation des ions chlorures, conduisant à terme à un risque d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Les recommandations de l’ESPGHAN de 2018, basées sur une littérature ancienne, préconisent dans ce contexte de remplacer l’apport sodique par un autre sel, du type lactate de sodium ou acétate de sodium (AS) pour réduire le risque de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Il y a peu d’études dans la littérature qui s’intéressent à l’impact de la source d’apport en sodium pour la nutrition parentérale sur la survenue de l’acidose métabolique. Ali et al ont publié un article en 2020 dans le journal de la société coréenne de gastroentérologie pédiatrique, qui compare l’utilisation de NaCl versus AS sur la survenue d’acidose métabolique chez des prématurés (âge gestationnel <33 semaines) dans un hôpital universitaire Malaisien.

Les auteurs ont mis en place un essai mono centrique prospectif contrôlé randomisé en double aveugle, incluant 26 nouveaux nés dans chaque bras (NaCl et AS). Les critères de jugement principaux étaient le dosage du pH et de l’excès de base ; les critères de jugement secondaires étaient la survenue de comorbidités (dysplasie broncho-pulmonaire, hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante…). Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative sur le pH ou l’excès de base sur les 6 premiers jours de NP des enfants (p = 0,11 et p = 0.13 respectivement). Un décès était relevé dans chaque bras. L’utilisation de NaCl n’entrainait pas non plus de sur risque de morbidité, à l’exception de la dysplasie broncho-pulmonaire plus fréquente sous NaCl (p = 0.01). Dans la prise en charge, les enfants dans le groupe NaCl ont reçu davantage de supplémentation par bicarbonate de sodium.

Cette étude ne montre pas de réduction significative de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique sous AS versus NaCl sur les 6 premiers jours de NP, en revanche les courbes du pH et de l’excès de base divergent entre J4 et J6 (p <0.05). Par ailleurs, les auteurs n’ont pas précisé si les enfants avaient des apports de chlore en dehors de la NP (médicaments injectables…), sachant aussi que potentiellement les acides aminés et le chlorure de potassium sont également susceptibles d’apporter du chlore. Enfin les auteurs n’ont pas étudié la chlorémie des nouveaux nés.  

Dans le but de suivre les recommandations européennes, il serait intéressant de réfléchir à moduler l’utilisation du NaCl. Actuellement, l’acétate de sodium n’est pas disponible sur le marché français, seul le lactate de sodium en flacon verre est disponible, auprès de l’AGEPS. Des données cliniques sont encore manquantes afin de définir le recours au lactate (ou autre) à certaines populations à risque?

Quel impact de la forme galénique d’une préparation sur l’effet obtenu chez les patients ? exemple des corticoïdes dans l’oesophagite à éosinophiles

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On se pose souvent la question de l’impact du choix de la forme pharmaceutique sur l’effet réel d’un médicament (efficacité et sécurité d’emploi) chez les patients. Les données comparatives sont parcellaires, notamment pour les préparations pharmaceutiques.

Une récente évaluation médicale américaine a porté sur l’impact de la forme galénique dans le traitement de l’oesophagite à éosinophiles par corticoïdes locaux. Dans cette indication, il n’existe pas de médicament fabriqué par un laboratoire industriel disposant d’une autorisation sur le marché, aux Etats Unis. Cela nécessite alors le recours à des préparations réalisées par les pharmacies (préparations magistrales).

Les médecins ont évalué rétrospectivement l’effet histologique chez 103 patients adultes de leur centre, pour deux formes galéniques de préparations pharmaceutiques : des gélules (chez 41 patients) ou un gel (pour 62 patients) d’un corticostéroïde, le budésonide à dose fixe (3 mg).

Pour être pris en compte, les patients devaient avoir bénéficier d’une biospie, de manière à évaluer l’effet du traitement.

Pour les patients prenant les gélules, la consigne était d’écraser le contenu de la gélule et de mélanger avec un édulcorant de type « Splenda » (1–2 sachets avec 10 mL d’eau), ou avec du sirop de pancake, de chocolat ou du miel pour obtenir 10 mL de volume total/dose. Le gel consistait en du budésonide mélangé à du Rincinol°, un adhérent mucosal, pour obtenir une préparation à une concentration de 0,3 mg/mL.

Ainsi la forme galénique semble importante pour l’efficacité du traitement, le gel de budésonide ayant une probabilité plus élevée d’atteinte histologique à type de rémission (84%) par rapport aux gélules (59%) de budésonide dans les patients testés, liée à l’adhérence ou à une meilleure dissolution du principe actif. L’évaluation a aussi montré qu’un groupe de patients était en tout état de cause réfractaire aux stéroïdes (15 % des patients traités par gel).

PS : je remercie l’auteur correspondant qui m’a envoyé le pdf de l’article !

Premières Journées francophones de la Préparation Pharmaceutique – 10 et 11 mars 2022

Les 1ères journées francophones de la préparation pharmaceutique se sont déroulées les 10 et 11 mars 2022 à la faculté de Pharmacie de Paris (Luxembourg).

En introduction La SOTP (Société des Officinaux sous-traitants en Préparations magistrales) change de nom et devient PreF (Pharmaciens des Préparatoires de France). Des affiches et des documents portant sur la  promotion de la préparation pharmaceutique magistrale dans les domaines de la pédiatrie, de la dermatologie, les ruptures,… sont en cours de diffusion.

Valérie SALOMON de l’ANSM a pu refaire un point sur les nouvelles BPP et le calendrier de déploiement.

Elle rappelle une enquête publique actuelle pour porter au formulaire national 3 formules d’aromathérapie.

La ligne directrice 3 portant sur les préparations dans le  cadre des essais cliniques devrait être en enquête publique prochainement.

Elle a présenté également la démarche qui a conduit aux préparations hospitalières spéciales (production de curares).

Son intervention sur les nouvelles BPP a été complétée par Valérie GODINOT de l’ARS Ile de France.

Karim Khoukh, pharmacien au contrôle de la pharmacie Delpech a présenté  l’intérêt de disposer d’une HPLC en pharmacie d’officine, et quels problèmes peuvent être résolus.

Le Pr Megerlin (Strasbourg) a fait un point sur la réglementation relative aux préparations pharmaceutiques en France et en Europe.

Une table ronde a réuni des représentants de plusieurs pays (Belgique, Espagne, Tunisie, Suisse, Algérie) pour évoquer la réglementation relative aux préparations dans leur pays.  

Au cours du deuxième jour, le Pr Françoise BRION a présenté la réforme de formation des préparateurs en  pharmacie, avec la mise en place du DEUST préparateurs & techniciens en pharmacie à Paris et au niveau national.

Le diplôme a été découpé en  DEUST en 4 semestres avec des examens tous les semestres. A partir de l’année prochaine, pour les universités qui ont pris cette orientation, l’inscription passera par PARCOURS SUP.  

Amna Sabri, pharmacien à l’hopital Debré AP HP, a ensuite réalisé une présentation portant sur le choix des formes solides ou formes liquides pour la réalisation de préparation dans le champ de la pédiatrie.

Christophe Curti, pharmacien à l’APHM a présenté les problématiques relatives aux études de stabilité des préparations.

Pierre Nicolas BOIVIN, pharmacien au CHU de Rennes, a présenté le relais ville-hôpital notamment pour la pédiatrie, avec le contexte des préparations.  

Le Pr Fabrice Pirot des Hopitaux Civils de Lyon a présenté la gestion des ruptures des curares et la mise en place de la production pharmaceutique hospitalière.

Fabien Bruno a présenté la gestion des ruptures de solution hydro alcoolique.

La dernière après midi portait sur le cannabidiol, dans le cadre des préparations pharmaceutiques, au dela de l’expérimentation actuelle menée par l’ANSM.

La session a débuté avec le retour d’expérience patient avec Mme Jackson : sa fille de 17ans présente un syndrome activation mastocytaire depuis 2020, justifiant l’emploi du cannabidiol en préparation pharmaceutique, qui a permis une résolution de sa symptomatologie (douleurs persistantes très handicapantes) et amélioration de sa qualité de vie.  

Le Dr Grégo, médecin maladies de la douleur à l’hôpital Necker et à l’Inserm, a rappelé qu’actuellement, de manière globale, il y a peu voire pas d’études vs placebo. Le statut de médicament (préparation pharmaceutique) permet au médecin de mieux suivre le patient, notamment la survenue d’effets indésirables (risque hépatique particulièrement).

Elle a pu présenter les recours à cette thérapeutique, dans le cadre de nombreuses pathologies généralement rares et génétiques.

Elle a rappelé que chez l’enfant la présence de THC peut etre très préjudiciable, notamment dans le  cadre des risques pendant la  croissance.

Deux projets de monographie pourraient être en enquête publique en fin d’année (1 sur les sommités fleuries et l’autre sur le cannabidiol).  

Ces sessions ont été complétées par François Bruneaux de la DGS et par Franck paillard (directeur BU matières premières et hospitalières à la COOPER).

« Mieux vaut reconstituer les injectables à la pharmacie » (ter repetita)

Une méta-analyse, réalisée par une équipe néerlandaise (donc différente des équipes britanniques ayant réalisé les 2 précédentes ici et là) a repris l’ensemble des études portant sur les contaminations des préparations injectables, entre 2000 et 2018.

Elle compare les taux de contamination si préparées en service clinique et en pharmacie.

Ainsi le taux de contamination est environ 100 fois supérieure quand la reconstitution est réalisée dans un service de soins.

Les taux de contamination dans l’environnement clinique (à partir de 13 études) variaient entre 1,09 et 20,70%. Dans l’environnement de la pharmacie (pour 5 études), tous les taux de contamination étaient de 0,00 %, sauf pour une étude (0,66 %).

La date de 2000 est justifiée par un durcissement de la réglementation pharmaceutique.

Cette méta-analyse, couplée à une revue systématique permet d’identifier au moins 10 nouvelles études par rapport à la méta-analyse précédente de 2015.

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie

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La problématique des médicaments chez l’enfant ainsi que la compilation de données cliniques dans ce domaine est mondiale, avec des disparités entre les régions du monde. Les médicaments dédiés en pédiatrie sont toujours manquants dans de nombreux champs, et les données cliniques dans cette population sont toujours liminaires, du fait d’une évaluation encore insuffisante.

Ainsi, concernant les nouveaux antibiotiques en développement dans le monde, 4078 essais cliniques sont recensés chez l’adulte, 76 essais entre 0 et 18 ans, 23 chez le nouveau né et 8 chez le prématuré…

La première conférence de l’EuPFI a porté sur les problématiques posées par les médicaments en pédiatrie dans 3 pays asiatiques, à savoir l’Inde, le Japon et la Thaïlande.

Il n’existe pas de réglementation commune en Asie, comme en Europe le réglement pédiatrique de 2007 portant sur les médicaments pédiatriques, ou le Pediatric research equity act (PREA) de 2003 aux USA.

Concernant l’Inde, Jeeson Unni, qui promeut le formulaire dédié aux médicaments en pédiatrie (soutenu par la société indienne de pédiatrie), appelé « IAP drug formulary« , équivalent indien du « BNF for children » britannique, a présenté un panorama des risques de mésusage des médicaments en Inde :

• 258 formulations différentes de vitamine D sur le marché indien ! des analyses sur l’un d’eux a retrouvé un surdosage de 4000 fois la valeur indiquée sur l’étiquette !
• l’absence de formulations dédiées, et la difficulté de prise en compte de grandes variations de poids (de 0,5 à 5 kg), qui posent le probleme de l’adaptation du volume (et sa précision)
• l’absence de formulations dédiées : doxycycline, linazolide, cloxacilline, levofloxacine, clindamycine, …
• des risques associés aux excipients : présence d’alcool benzylique dans les injectables et solutions endotrachéales (doses entre 99 et 234 mg/kg/j), d’alcool,…

Jumpei Saito, pharmacien hospitalier à Tokyo a présenté les problématiques et caractéristiques au Japon. Ainsi la forme majoritaire au Japon reste la poudre de médicament (en multi-particulates (granules fins ou granules)), pesés en totalité avec ajout éventuel d’excipients pour améliorer la fluidité.

Cette poudre est ensuite répartie en dose unique, en sachet, automatiquement par une machine dédiée, qui permet aussi l’étiquetage avec les mentions relatives au patient.

Les formes liquides sont encore rares au Japon (5 à 7% des formes orales).

Une activité de préparation des médicaments (compounding) reste soutenue. L’évaluation de l’acceptabilité de certaines formes galéniques innovantes développées a pu ainsi être présentée.

En Thaïlande, les problématiques restent du même ordre. il n’y a pas de réglementation spécifique relative aux médicaments pédiatriques, et les antibiotiques peuvent être acquis sans ordonnance. De ce fait cela conduit à un mésusage important, par exemple la sur-utilisation des antibiotiques pour les infections des voies aériennes supérieures.

De nombreux médicaments sont encore vendus hors des pharmacies, et les cliniques privées ont une tendance à prescrire de nombreux médicaments, qui ne semblent pas toujours adaptés (absence de dispositifs doseurs dédiés).

Certains principes actifs ne sont pas formulés spécifiquement pour la pédiatrie dans ce pays (sildénafil, oméprazole, érythromycine, prednisolone,…). des préparations réalisées par des pharmaciens sont réalisés, sans responsabilité clairement définie, et sans données de stabilité ou d’efficacité.

Les suppositoires sont peu utilisés en Asie (en sédation au Japon) et les formes innovantes, peu développées.

Sofosbuvir (SOVALDI°) ou la santé hors de prix : LE (début du) scandale !

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Dans un récent ouvrage, « La santé hors de prix : l’affaire SOVALDI » (RAISONS D’AGIR Editions), Olivier MAGUET, membre de l’ONG Médecins du Monde déconstruit et explique comment un traitement novateur, celui de l’Hépatite C, découvert dans une Université, a conduit à coûter à la Société 84 000 euros par patient !

L’auteur présente dans une première partie comment un médicament, originellement découvert par un universitaire de Cardiff, P. Perrone, a été racheté et développé par une start up, Pharmasset, qui l’a revendu à prix d’or (10 milliards de Dollars !!) à une firme pharmaceutique, qui a également pu en récupérer plus de 60 milliards de Dollars !

Les dépenses publiques massives engendrées par ce médicament ont conduit aux USA à une enquête menée par les sénateurs Wyden et Grassley. Cette enquête a permis de révéler au public et faire toute la transparence sur la définition du prix, bien loin de son coût de développement et de recherche, mais davantage dans une stratégie du maximum de profits possible, défini au travers d’échanges avec les Key Opinion Leaders et décideurs publics accessibles de chaque pays.

L’auteur évoque aussi les idées fausses, définies par la firme, du coût lié au gain pour la collectivité, et la course au brevets, sous couvert de course à l’innovation, avec toutes les dérives associées (les patent trolls, la titrisation, …).

L’ouvrage se termine sur la faillite et le renoncement des Etats, notamment de la France qui a renoncé à mettre en application la licence d’office dans le cas du SOVALDI, mais aussi dans le cas de tous ces nouveaux traitements avec des prix non soutenables pour la collectivité.

Un ouvrage indispensable, à mettre entre toutes les mains de tout professionnel de santé et citoyen préoccupé par les dérives, à l’heure de l’arrivée du ZolgenSMA (Deux millions euros l’injection, pourtant issu de la recherche publique et des fonds du Téléthon !) et de nombreuses biothérapies…

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation

Des auteurs américains ont mis à jour en 2019 une liste des médicaments qui nécessitent un filtre soit pour l’administration, soit pour la préparation, selon la FDA (agence américaine du médicament), selon les informations du résumé des caractéristiques du produit.

Les éventuelles conséquences ou intérêt de la filtration ne sont pas évoquées dans l’article.

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration

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L’équipe de Saint Priest en Jarez a mené une étude (CONTAMOINS) avant/après au sein de sa structure en hopital de jour d’oncologie pour vérifier si l’implémentation de dispositifs de sécurisation de l’administration (DSA) réduisait l’exposition aux cytotoxiques sur les gants des soignants.

Ces dispositifs de sécurisation réduisent l’exposition au moment de la déconnexion du cathéter et au moment du rinçage des lignes de perfusion. L’efficacité de tels dispositifs est peu étayé dans la littérature (2 études).

Le dispositif évalué est celui de chez CAIR.

L’étude de la contamination sur les gants était réalisé par le dosage de 10 cytotoxiques différents. Ainsi 60 échantillons ont été analysés.

L’analyse d’un éventuel surcout était également réalisée.

La pratique avec les dispositifs a conduit à une baisse de la contamination de 58 à 15%.

Il est retrouvé une baisse de la contamination en cyclophosphamide et pemetrexed, mais pas en irinotécan (lié à une contamination croisée dans le service a priori).

Parmi les différents paramètres évalués, l’ajout de ces DSA est l’élément qui concourt le plus à une réduction de la contamination. Le surcout estimé est de 0,57 euros. Les autres paramètres (rythme de changement de gants, etc.) n’ont pas été significatifs.