EuPFI 2022 (14è édition) : développement du moxidectine chez l’enfant dans les maladies tropicales négligées

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Hannah Batchelor, professeur au Strathclyde Institute of Pharmacy and Biomedical Sciences à Glasgow (UK) a présenté la démarche de développement d’une formulation pédiatrique de moxidectine, un anti-parasitaire, utile dans un certain nombre de maladies tropicales négligées.

La démarche a été entreprise avec le soutien du Medicines development in global health.

A ce jour il existe une spécialité de Moxidectine 2 mg en comprimé non pelliculé.

Ce médicament est indiqué selon la FDA pour le traitement de l’onchocercose chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans, à la dose de 8 mg par jour.

L’onchocercose concerne en Afrique 218 millions de personnes à risque. La fourniture de l’ivermectine avec administration de masse est actuellement l’une des principales stratégies mises en œuvre pour éliminer l’onchocercose.

Or, pour conduire à l’éradication et diminuer les réservoirs en Afrique, il est nécessaire de traiter également les enfants. 

La moxidectine, potentiellement plus efficace que l’ivermectine, pourrait, dans ce cadre, être utile chez l’enfant, avec la nécessité de développer une formulation pédiatrique. Elle présente aussi l’intérêt aussi dans les filarioses et pour des maladies vétérinaires liées à des ectoparasites.

Le projet MINIMOX correspond à ce développement ; il a été permis grâce à des fonds européens de 2020.

De nombreux points doivent être pris en compte pour le développement d’une forme adaptée de cette molécule. Des contraintes de stabilité en zone tropical, l’évitement de forme liquide et de la nécessité de ne pas employer de dispositif d’administration ; une flexibilité dans les doses qui doit être comprise entre 2 et 36 mg, pour un médicament adapté idéalement entre 1 et 4 ans.

La molécule est peu soluble dans l’eau, photosensible, a un faible écoulement, une faible densité apparente et colle aux surfaces.

Un projet en parallèle a évalué auprès des populations locales les attendus pour de tels traitements (EDCTP project).

Des comprimés de 4 ou 8 mg ont été développés, obtenus par compression directe. Leur profil biopharmaceutique a été évalué, par des profils de dissolution et avec une désintégration plus rapide que la forme adulte à 2 mg ; les premiers éléments retrouvent une instabilité liée à l’humidité, avec potentiellement l’ajout de dessicant. La stabilité des médicaments a été évaluée dans un flacon pilulier, ouvert quelques jours.

Suite du projet consiste en le scale up (changement d’échelle de production), la production (« manufacturing ») et la réalisation d’un DME, avant le démarrage d’un essai clinique.

Acétate de sodium à la place du chlorure de sodium en nutrition parentérale, chez les prématurés ?

Les reins des grands prématurés sont encore en cours de maturation à la naissance. Cela entraine des risques de déséquilibres électrolytiques lors des premières semaines de vie. La nutrition parentérale parfois mise en œuvre vient pallier le manque engendré par le défaut de réabsorption et d’excrétion des reins des nouveaux nés. Parmi les ions apportés par la NP, on retrouve notamment le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le phosphate.

Le chlorure de sodium (NaCl) est l’une des sources d’apport en sodium dans les poches de NP. En plus des ions sodium, il apporte des ions chlorures. L’immaturité des tubules rénaux majore le risque d’accumulation des ions chlorures, conduisant à terme à un risque d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Les recommandations de l’ESPGHAN de 2018, basées sur une littérature ancienne, préconisent dans ce contexte de remplacer l’apport sodique par un autre sel, du type lactate de sodium ou acétate de sodium (AS) pour réduire le risque de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique.

Il y a peu d’études dans la littérature qui s’intéressent à l’impact de la source d’apport en sodium pour la nutrition parentérale sur la survenue de l’acidose métabolique. Ali et al ont publié un article en 2020 dans le journal de la société coréenne de gastroentérologie pédiatrique, qui compare l’utilisation de NaCl versus AS sur la survenue d’acidose métabolique chez des prématurés (âge gestationnel <33 semaines) dans un hôpital universitaire Malaisien.

Les auteurs ont mis en place un essai mono centrique prospectif contrôlé randomisé en double aveugle, incluant 26 nouveaux nés dans chaque bras (NaCl et AS). Les critères de jugement principaux étaient le dosage du pH et de l’excès de base ; les critères de jugement secondaires étaient la survenue de comorbidités (dysplasie broncho-pulmonaire, hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante…). Les auteurs n’ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative sur le pH ou l’excès de base sur les 6 premiers jours de NP des enfants (p = 0,11 et p = 0.13 respectivement). Un décès était relevé dans chaque bras. L’utilisation de NaCl n’entrainait pas non plus de sur risque de morbidité, à l’exception de la dysplasie broncho-pulmonaire plus fréquente sous NaCl (p = 0.01). Dans la prise en charge, les enfants dans le groupe NaCl ont reçu davantage de supplémentation par bicarbonate de sodium.

Cette étude ne montre pas de réduction significative de survenue d’acidose métabolique hyperchlorémique sous AS versus NaCl sur les 6 premiers jours de NP, en revanche les courbes du pH et de l’excès de base divergent entre J4 et J6 (p <0.05). Par ailleurs, les auteurs n’ont pas précisé si les enfants avaient des apports de chlore en dehors de la NP (médicaments injectables…), sachant aussi que potentiellement les acides aminés et le chlorure de potassium sont également susceptibles d’apporter du chlore. Enfin les auteurs n’ont pas étudié la chlorémie des nouveaux nés.  

Dans le but de suivre les recommandations européennes, il serait intéressant de réfléchir à moduler l’utilisation du NaCl. Actuellement, l’acétate de sodium n’est pas disponible sur le marché français, seul le lactate de sodium en flacon verre est disponible, auprès de l’AGEPS. Des données cliniques sont encore manquantes afin de définir le recours au lactate (ou autre) à certaines populations à risque?

Quel impact de la forme galénique d’une préparation sur l’effet obtenu chez les patients ? exemple des corticoïdes dans l’oesophagite à éosinophiles

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On se pose souvent la question de l’impact du choix de la forme pharmaceutique sur l’effet réel d’un médicament (efficacité et sécurité d’emploi) chez les patients. Les données comparatives sont parcellaires, notamment pour les préparations pharmaceutiques.

Une récente évaluation médicale américaine a porté sur l’impact de la forme galénique dans le traitement de l’oesophagite à éosinophiles par corticoïdes locaux. Dans cette indication, il n’existe pas de médicament fabriqué par un laboratoire industriel disposant d’une autorisation sur le marché, aux Etats Unis. Cela nécessite alors le recours à des préparations réalisées par les pharmacies (préparations magistrales).

Les médecins ont évalué rétrospectivement l’effet histologique chez 103 patients adultes de leur centre, pour deux formes galéniques de préparations pharmaceutiques : des gélules (chez 41 patients) ou un gel (pour 62 patients) d’un corticostéroïde, le budésonide à dose fixe (3 mg).

Pour être pris en compte, les patients devaient avoir bénéficier d’une biospie, de manière à évaluer l’effet du traitement.

Pour les patients prenant les gélules, la consigne était d’écraser le contenu de la gélule et de mélanger avec un édulcorant de type « Splenda » (1–2 sachets avec 10 mL d’eau), ou avec du sirop de pancake, de chocolat ou du miel pour obtenir 10 mL de volume total/dose. Le gel consistait en du budésonide mélangé à du Rincinol°, un adhérent mucosal, pour obtenir une préparation à une concentration de 0,3 mg/mL.

Ainsi la forme galénique semble importante pour l’efficacité du traitement, le gel de budésonide ayant une probabilité plus élevée d’atteinte histologique à type de rémission (84%) par rapport aux gélules (59%) de budésonide dans les patients testés, liée à l’adhérence ou à une meilleure dissolution du principe actif. L’évaluation a aussi montré qu’un groupe de patients était en tout état de cause réfractaire aux stéroïdes (15 % des patients traités par gel).

PS : je remercie l’auteur correspondant qui m’a envoyé le pdf de l’article !

Stabilité des vaccins COVID-19 de nanoparticules lipidiques : comment l’évaluer ?

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Les vaccins contre COVID-19 apparus emploient pour certains d’entre eux la technologie de l’ARN messager (ARNm). Ces vaccins COVID-19 à base d’ARNm permettent de coder pour la glycoprotéine virale Spike (S) du SARS-CoV-2 qui comprend deux substitutions de proline (mutations dites « K986P » et « V987P »), de manière à stabiliser la conformation de perfusion de la glycoprotéine. Ces brins d’ARNm sont chargées négativement.

Au vu du risque de dégradation de ces structures d’ARNm fragiles, plusieurs stratégies ont été employées de manière à les protéger et leur permettre d’atteindre leur cible au niveau du cytoplasme cellulaire. Parmi ces stratégies, celle développée par BioNTech/Pfizer consiste à encapsuler l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques, contenant des lipides ionisables cationiques. Par ailleurs des PEG couplés à des lipides permettent en surface d’apporter de la furtivité à l’ensemble de la particule dans l’organisme.

On comprend de ce fait que l’évaluation de la stabilité de l’ensemble de la forme pharmaceutique comprend à la fois l’évaluation de l’ARNm mais également des nanoparticules.

Dans une note récente publiée dans le journal américain de pharmacie hospitalière (Am J Health-Syst Pharm), David Driscoll (expert reconnu sur les dispersions injectables) a évoqué les aspects relatifs à la stabilité physique des dispersions de ces nanoparticules lipidiques qui ont 2 composants critiques :

• les lipides fonctionnels affectant potentiellement le principe actif (ici l’ARNm),
• les lipides structurels affectant la stabilité de la dispersion,

Des différences significatives d’instabilité chimique de l’ARNm restée intègre ou non ont été rapportées entre les lots dédiés pour les essais cliniques et commerciaux.

Généralement pour un principe actif « classique », les limites généralement retrouvées dans les pharmacopées sont de plus ou moins 10% de la teneur indiquée sur l’étiquette.

Aussi, il n’y a pas de consensus officiel quant à la ou aux meilleures méthodes physiques pour évaluer la stabilité des dispersions de ces nanoparticules.

À l’heure actuelle, la norme la plus proche retrouvée dans une Pharmacopée est le chapitre général 729 de la pharmacopée américaine (USP) (USP <729>), mais les limites s’appliquent à des gouttelettes d’huile de triglycéride stabilisées par des phospholipides dans l’eau (comme ce que l’on retrouve dans les émulsions de nutrition parentérale). Le diamètre moyen des gouttelettes (DMG) ne doit alors pas dépasser 500 nm. Or les dispersions de nanoparticules lipidiques ont un DMG d’un ordre de grandeur inférieur à celui spécifié dans l’USP <729>; ainsi, il n’existe aucune méthode ou directive officielle qui s’applique à ces dispersions. A noter que la Pharmacopée Européenne ne mentionne pas de spécificité relative aux dispersions injectables.
Cette préoccupation pourrait également être pertinente pour les nanoparticules lipidiques employées comme vaccins COVID-19. La stabilité de la distribution granulométrique – en particulier la « queue » de grand diamètre et «aberrante» des agrégats – signale des problèmes majeurs de stabilité physique, qui ont des implications claires pour les lipides structurels maintenant la dispersion colloïdale. Ces particules surdimensionnées modifient également de manière significative la distribution homogène du principe actif au sein des lipides fonctionnels dans la forme galénique pharmaceutique. Par conséquent, l’administration imprécise et incohérente de quantités suffisantes de vaccin qui en résulte peut induire des réponses cliniques inappropriées.
Heureusement, les technologies à employer sont disponibles pour déterminer les nanoparticules lipidiques d’intérêt dans la gamme adaptée de taille submicronique. Des exigences de la pharmacopée devraient maintenant être élargies pour établir des limites de taille « officielles » de particules pour les nanoparticules de même type que les paramètres précédemment établies pour les émulsions injectables lipidiques dans l’USP <729> (c’est-à-dire la taille moyenne des particules et la queue de la distribution granulométrique de grand diamètre).

Ruxolitinib (JAKAVI°) à administrer dans une sonde entérale

Préparation de ruxolitinib au CHU de Lille

Nous avons été récemment sollicités pour aider à l’administration de ruxolitinib (JAKAVI°) chez un patient adulte en réanimation porteur d’une sonde entérale. Ce médicament peut être utile dans le traitement de la GVH aigue en seconde ligne, résistante aux corticoïdes ; il pourrait également être utile potentiellement dans un certain nombre de pathologies cutanées (dermatite atopique, vitiligo).

Un article de nos collègues de Necker nous a grandement aidé. En effet il a été étudié la réalisation d’une suspension buvable, quand des comprimés broyés étaient mélangés à un véhicule buvable Inorpha (INRESA°) pour obtenir une concentration de 2 mg/mL. La préparation finie est alors stable au moins 60 jours conservé au réfrigérateur ou à température ambiante. La préparation présente une osmolarité adéquate pour ce mode d’administration. Il est nécessaire de protéger l’opérateur qui réalise la préparation de la toxicité du principe actif par des équipements adéquats (boite à gants, …) dans un local dédié.

Cette molécule de BCS classe 1 est sensible à la lumière, d’où l’importance de conditionner la forme buvable dans un flacon de verre ambré. Ainsi certains produits issus de la photodégradation ont été récemment caractérisés par la même équipe.

Une méthode indicatrice de stabilité a été mise en œuvre. L’étude de dégradation forcée a montré que la molécule est difficile à dégrader en milieu acide.

La contamination microbiologique n’a pas été étudiée.

En interrogeant le laboratoire, il a été proposé la réalisation d’une préparation extemporanée pour l’administration dans une sonde, ainsi que des informations relatives à une administration quand mélangé dans un certain nombre de véhicules alimentaires (compote, grenadine, yaourt,…). Il semblerait que certains modèles de sonde ne soient pas compatibles, à moins que ce ne soit le matériau de la sonde (polyuréthane). Cela mériterait d’être étudié en tout état de cause.

EuPFI 2021 (13° edition) : consortium européen de recherche clinique chez l’enfant (C4C) et COVID-19

Dans le cadre du 13^ème congrès de l’EuPFI, une session de Saskia de Wildt (Radboud University Medical Center, Pays Bas) a porté sur le consortium européen de recherche clinique chez l’enfant Conect For Children (C4C), et son rôle dans le cadre du COVID-19.

Le C4C est une coordination européenne pour le montage des essais cliniques de haut grade, en lien avec les attentes et appuis des autorités. Cela représente 18 pivots nationaux (en France, PedStart (INSERM)), impliquant plus de 200 hopitaux, regroupant des experts de tous domaines.

Le C4C a œuvré à plusieurs essais cliniques de type « preuve de viabilité » (proof of viability) :

• 4 essais cliniques sont sponsorisés par l’industrie
• 3 ne le sont pas :
  • le paracétamol dans la fermeture du canal artériel
  • les corticostéroïdes dans la maladie de Kawasaki
  • le posaconazole chez les patients atteints de mucoviscidose

Les récents travaux publiés ont été présentés :

• « Connaissances actuelles, défis et innovations en pharmacologie du développement : le groupe des experts du C4C en combinaison avec le groupe expert de la société européenne pour la pharmacologie pédiatrique, périnatale et developpementale (ESDPPP) : le livre blanc » a été publié dans le British Journal of Pharmacology

• « Méthode à adopter pour le développement efficace de formulations pédiatriques basé sur un partenariat entre un groupe expert du C4C, des pharmacologues cliniques et des cliniciens : le livre blanc » a été publié également dans le British Journal of Pharmacology. Cet article propose l’utilisation d’un du concept de Quality Target Product Profile (pQTPP) (profil de produit cible de qualité) adapté à la population pédiatrique.

D’autres articles ont été soumis, sur les thématiques de la conception des études cliniques, les « omics« , la pharmacometrique, …

Concernant le COVID-19, le C4C s’est illustré par l’élaboration de recommandations dans ce contexte publiées dans Pediatric Research.

Le C4C a participé à la plateforme britannique de l’essai clinique RECOVERY, qui concernait à la fois les traitements contre le COVID-19, chez les adultes et les enfants, et qui était basée sur une approche de type faible risque.

En poolant les bases de données sur les essais cliniques, le COVID-19 a conduit à la mise en oeuvre de 113 essais cliniques, chez des enfants de 0 à 8 ans, impliquant 380 000 enfants. Le principal écueil relevé était l’absence de mention d’une implication des parents/public/patients dans ces essais cliniques.

Ainsi, l’essai épidémiologique impliquant l’International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium (ISARIC) avec le soutien de l’ONU, qui a impliqué près d’un million de participants, 42 pays, n’a lui non plus pas pris en compte l’implication des parents/public/patients.

Sofosbuvir (SOVALDI°) ou la santé hors de prix : LE (début du) scandale !

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Dans un récent ouvrage, « La santé hors de prix : l’affaire SOVALDI » (RAISONS D’AGIR Editions), Olivier MAGUET, membre de l’ONG Médecins du Monde déconstruit et explique comment un traitement novateur, celui de l’Hépatite C, découvert dans une Université, a conduit à coûter à la Société 84 000 euros par patient !

L’auteur présente dans une première partie comment un médicament, originellement découvert par un universitaire de Cardiff, P. Perrone, a été racheté et développé par une start up, Pharmasset, qui l’a revendu à prix d’or (10 milliards de Dollars !!) à une firme pharmaceutique, qui a également pu en récupérer plus de 60 milliards de Dollars !

Les dépenses publiques massives engendrées par ce médicament ont conduit aux USA à une enquête menée par les sénateurs Wyden et Grassley. Cette enquête a permis de révéler au public et faire toute la transparence sur la définition du prix, bien loin de son coût de développement et de recherche, mais davantage dans une stratégie du maximum de profits possible, défini au travers d’échanges avec les Key Opinion Leaders et décideurs publics accessibles de chaque pays.

L’auteur évoque aussi les idées fausses, définies par la firme, du coût lié au gain pour la collectivité, et la course au brevets, sous couvert de course à l’innovation, avec toutes les dérives associées (les patent trolls, la titrisation, …).

L’ouvrage se termine sur la faillite et le renoncement des Etats, notamment de la France qui a renoncé à mettre en application la licence d’office dans le cas du SOVALDI, mais aussi dans le cas de tous ces nouveaux traitements avec des prix non soutenables pour la collectivité.

Un ouvrage indispensable, à mettre entre toutes les mains de tout professionnel de santé et citoyen préoccupé par les dérives, à l’heure de l’arrivée du ZolgenSMA (Deux millions euros l’injection, pourtant issu de la recherche publique et des fonds du Téléthon !) et de nombreuses biothérapies…

Forme buvable de nicardipine

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La nicardipine est le principe actif contenu dans la spécialité LOXEN°, qui n’existe pas sous une forme adaptée pour l’utilisation en pédiatrie, ou chez les patients présentant des troubles de déglutition.

L’équipe de la pharmacie du CHU de Rouen a développé une formulation d’une forme buvable de nicardipine dosée à 2 mg/mL et a publié des informations relatives à cette forme buvable.

Le principe actif a été formulé dans le véhicule INORPHA, avec adjonction de polysorbate pour aider à la mise sous forme liquide. Il n’a pas été possible d’obtenir de forme satisfaisante visuellement, lors du recours à la gamme ORA ou SYRSPEND.

Ce principe actif est connu comme étant peu soluble dans l’eau et sensible à la lumière.

La stabilité de la forme liquide de nicardipine a été prouvée au moins 90 jours quand stocké à température ambiante ou à +2-+8°C, à l’aide d’une méthode indicatrice de stabilité, avec recours à l’HPLC couplée à la spectrométrie de masse. L’absence de contamination microbiologique a également été démontrée.

L’uniformité de teneur à 3 niveaux d’un flacon multi dose a été démontrée lors de prélèvement de 2,5 mL, avec ou sans agitation. Des essais de mise en seringue buvable de 3 mL ont également démontré l’intérêt de ce conditionnement l’uniformité du remplissage.

Des données de biodisponibilité, d’efficacité et de sécurité d’emploi auraient encore besoin d’être collectées pour mieux connaitre ce nouveau médicament.

Un défi pour le 21ème siècle : comment améliorer les médicaments oraux destinés aux enfants

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Voici le titre d’une revue récemment publiée dans l’une des plus grandes revues internationales de pharmacie, International Journal of Pharmaceutics.

Les auteurs ont rappelé l’impact du Règlement pédiatrique sur les médicaments de 2007, et les conséquences à ce jour. Ainsi entre 2007 et 2015, 89 médicaments ont été autorisés en pédiatrie dès leur mise sur le marché de la forme adulte. Une collaboration entre les agences européennes (EMA) et américaines (FDA) a été entreprise avec des réunions régulières et des similitudes dans la mise en place des plans d’investigation pédiatriques en Europe et de Plan d’étude pédiatrique (PSP) aux USA.

L’initiative EuPFI est également présenté.

Le développement des formes orales pédiatriques est également détaillé, tout en abordant la problématique d’acceptabilité, dont la définition n’est pas suffisament claire et standardisée. Des attributs d’acceptabilité critiques, en fonction de la forme pédiatrique développée sont ainsi présentés.

L’évaluation de la palatabilité revêt un caractère important : les méthodes physiques, chimiques et physiologiques pour améliorer la palatabilité sont présentées. les méthodes d’évaluation du gout, in vivo (BATA chez l’animal) et in vitro (langues électroniques) sont décrits.

Les étapes suivantes s’orientent vers une approche d’ingéniérie des cristaux (par exemple par la co cristallisation) et le développement de formes pédiatriques proches des bonbons, (notamment de gels, qui pourraient moduler la libération des principes actifs) ou issus des technologies d’impression 3D.

Erreurs liées aux préparations aux USA : revue systématique de la littérature

Des auteurs ont effectué une revue systématique de la littérature dans le Journal of Medical Toxicology. Cela a concerné 2155 rapports et 63 erreurs, majoritairement de type contamination et sur ou sous dosage, majoritairement touchant les enfants.

Ont ainsi été examiné 2155 rapports et identifié 63 erreurs par les auteurs :

• 21 des 63 étaient des erreurs de concentration, affectant 36 patients.
• 27 des 63 étaient des erreurs de contamination, affectant 1119 patients.
• 15 erreurs n’ont entraîné aucun dommage identifié.

Toutes les erreurs sont survenus chez des patients vulnérables : majoritairement les erreurs de concentration concernaient des enfants, ou rarement des personnes âgées. Les molécules impliquées étaient majoritairement à index thérapeutique étroit (tacrolimus, clonidine, 4-aminopyridine, liothyronine, …) et toujours inexistants sous la forme d’une spécialité industrielle adaptée.

Les erreurs de contamination touchent toujours un nombre important de patient, notamment la contamination massive de methylprednisolone, dite « de Framingham », qui a impliqué 787 patients et 65 décès en 2012. Cet incident avait conduit à une modification de la loi aux USA avec la mise en oeuvre de la Compounding Act. Suite à sa mise en oeuvre, des cas de survenue de contamination ont continué à perdurer, mais moins massivement.

L’article fait aussi des rappels sur les éléments historiques et réglementaires encadrant la préparation aux USA.