Communications sur les préparations – SNPH-PU : posters et résumés sur les préparations

Le Congrès de Pharmacie Hospitalière, organisé par le SNPHPU (syndicat national des pharmaciens praticiens hospitaliers et praticiens hospitaliers universitaires), s’est déroulé du 28 au 30 septembre 2016 à Avignon.

Une base de données des posters permet de retrouver les résumés des posters des années précédentes.

Un certain nombre de travaux portant sur la pharmacotechnie et les préparation ont été présentés.

Voici une sélection de posters :

• Suspension buvable de cloxacilline à 50 mg/mL dans le syrspend pour la pédiatrie, préparée à partir d’Orbénine, stable 5 jours à +2°C et +8°C, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
• Suspension buvable de nitrendipine à 5 mg/mL dans le syrspend pH4 pour la pédiatrie, préparée à partir de Nidrel°, stable 60 jours avant ouverture, menée par l’équipe du CHU de Rennes.
• Essais de solubilisation du temozolomide pour la mise au point d’une solution buvable qui se sont avérés infructueux (dans divers cyclodextrines et avec le DMSO, le PEG 300et le propylène glycol) ; la préparation de suspension buvable à 5 mg/mL a été maintenue (mené à Créteil).
• Tarification d’une suspension buvable de temozolomide à 5 mg/mL à l’institut Gustave Roussy : le prix de cession a été calculé à 739 euros pour 6 unidoses, bien inférieur au coût d’une cure IV estimée à 13900 euros.
• Sécurisation de la rétrocession de vancomycine orale, par réalisation d’une solution buvable à 50 mg/mL à partir de la forme IV diluée dans le syrspend°. La forme buvable obtenue peut se conserver 90 jours entre +2 et +8°C.
• Développement d’un sirop de méthadone pour l’enfant à 0,5 mg/mL, suite à un accident lié à la manipulation de la forme adulte. De manière rétrospective, il a été montré que cette forme aurait été utile chez 6 patients enfants traités précédemment.
• Préparation pour un enfant inclus dans le protocole d’essai clinique FRALLE-B (dans la leucémie aigue lymphoblastique), qui nécessitait un traitement adapté par methotrexate et thioguanine. La préparation de thioguanine a été réalisée sous forme de gélule ; la préparation de methotrexate a été réalisée sous forme buvable, selon le protocole de la pharmacie d’Angers (avec bicarbonate de sodium en poudre, Ora sweet et eau PPI) (mené à Limoges).
• Etude des concentrations des seringues en vancomycine préparées en néonatologie, dans le but de les centraliser à la pharmacie sous une forme prête à l’emploi  : cela a concerné le recueil de 339 préparations et abouti à proposer 5 concentrations (3 ; 4 ; 6 ; 8 et 10 mg/mL) susceptibles de couvrir 77,6% des préparations, avec une préparation dans des seringues de 20 mL (mené à Cochin).
• Centralisation de la préparation des seringues de SMOF-lipid° à la pharmacie, permettant une réduction par 2 des couts en lipide et une satisfaction des équipes soignantes (à Tours).
• Incompatibilité entre la vitamine B1 injectable (Bevitine°) et le nouveau mélange d’oligoéléments Nutryelt° (qui remplace le Decan°), avec formation d’une coloration violette fugace puis apparition d’un précipité blanc, employé dans les protocoles anti-oxydants, reproduit en in vitro.
• Contrôle par spectrophotométrie UV de gélules à diluer pour obtention d’une solution rectale de pentobarbital, pour sédation en radiologie pédiatrique (mené à l’hopital Trousseau).
• Contrôle de pertuzumab (employé dans les cancers gynécologiques HER2+) après préparation et dilution, par spectrophotométrie UV/IRTF (mené à Suresnes).
• Description de la méthode analytique de type indicatrice de stabilité, validée par CLHP par exclusion stérique du ziconotide (Créteil).
• Optimisation d’un protocole de sédation chez l’enfant avant IRM à partir de pentobarbital en suppositoire (30 min avant l’examen) et de mélatonine en gélule (à diluer 15 minutes avant l’examen) à la place de l’hydrate de chloral ou d’une anesthésie générale. Le protocole a été évalué chez 9 enfants, et jugé satisfaisante (qualité des images satisfaisante chez 7 enfants) mais temps d’examen allongé et nécessité de poursuivre la surveillance et le risque de somnolence.
• Solution buvable de mélatonine à 1 mg/mL dans l’ora blend (stable 90 jours à température ambiante) employée dans la sédation de l’enfant dans le cadre de la réalisation de potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral pour la pédiatrie. Administré 20 minutes avant l’examen, cette formulation a été développée en alternative aux anti histaminiques (Marseille).
• Choix d’un solvant pour solubiliser de l’urée (employé dans le cadre d’hyponatrémies), pour administration après préparation extemporanée : vérification de la dissolution dans 30 puis 50 mL et évaluation du goût (car l’urée a un goût amer et désagréable). Les solvants testés étaient l’arôme banane et framboise, les véhicules pour suspension buvable (inorpha°, ora blend° et ora sweet SF°) et les jus de fruits et sirops. A l’unanimité l’Ora sweet SF additionné d’arôme framboise a été désigné comme le plus satisfaisant (mené à Grenoble).
• Comparaison de 3 méthodes de broyage (mortier, silent knight° et vis sans fin) sur les propriétés de dissolution et de dimension des particules obtenues, pour 3 médicaments en comprimés, avec des principes actifs appartenant à des classes biopharmaceutiques (BCS) différentes (diltiazem, naproxène, aténolol et furosémide, pour les classes 1, 2, 3 et 4). La méthode de broyage n’a pas d’influence sur les propriétés de dissolution, à la différence de la classe BCS (mené à Créteil).
• Médicaments écrasables et emploi du broyeur sécurisé TOOKAN°: évaluation du bon usage au sein des équipes de soins, à Marseille ; l’utilisation de ces broyeurs nécessite au vu des connaissances des soignants des resensibilisations régulières.
• Analyse de l’administration des médicaments chez des patients porteurs de sonde de nutrition entérale : 30% des patients sondés avaient un médicament inadapté (à Poitiers).
• Evaluation du collyre de sérum autologue chez 11 patients avec une réaction de GVH oculaire : Pour 6 patients traités au long cours, l’amélioration clinique est significative. cela permet d’envisager l’ouverture à d’autres indications et de faire évoluer la formulation (passage d’une concentration à 50% au lieu de 20% et modification des excipients pour augmenter le temps de contact (mené à Nantes).
• Stabilité de collyres de voriconazole à 10 mg/mL (préparé dans du NaCl 0,9%) de 3 mois congelé, et d’un mois (après décongélation) conservé non ouvert entre +2 et +8°C.
• Injection intraoculaire d’amphotéricine B liposomale à 0,1 mg/mL dans la prise en charge des mycoses oculaires évalué chez 7 patients (4 avec kératomycose et 3 avec endophtalmie fongique) de manière rétrospective, avec chez 6 patients ce qui a évité une aggravation des lésions oculaires (à l’hotel Dieu à Paris).
• Remise en cause de l’intérêt de décontaminer les dispositifs médicaux entrant dans une unité de reconstitution des cytotoxiques (à Saint Brieuc);
• Organisation du circuit lié au blinatumomab employé dans la leucémie aigüe lymphoblastique (mené à l’Hotel Dieu à Paris)
• Intérêt de la préparation hospitalière de cuivre/histidine (fabriquée par l’AGEPS) dans le traitement de la maladie de Menkès chez 4 patients.
• Gestion des médicaments de thérapie innovante en pharmacie hospitalière, suite à 5 faisabilités pour des essais cliniques et 28 préparations réalisées (dont le talimogene laherparepvec dans le mélanome) dans une ZAC différente de celles pour les cytotoxiques (Saint Louis).
• Répartition des activités de reconstitution pour les essais cliniques dans les pharmacie ou dans les services de soin. Ainsi près de 40% des essais cliniques sont reconstitués  en service de soins, sans hotte ou isolateur (Montpellier).
• Modalités de consentement du donneur et du receveur pour la transplantation du microbiote fécal (Caen).
• Etude de l’efficacité de solutions de bain de bouche dans la prise en charge préventive de la mucite buccale chimio-induite, par la préparation de bicarbonate de sodium  et de préparation de type nystatine, de lidocaïne et de bicarbonate de sodium (Mulhouse).

Prédire l’échec du traitement lors de la réalisation d’une transplantation du microbiote fécal : étude multicentrique

La transplantation du microbiote fécal (TMF) est un traitement hautement efficace (dès la première cure) pour le traitement des infections à Clostridium difficilae récurrentes ou récidivantes ; cependant dans environ 10 à 20% des cas, un échec survient, soit tôt (dans le mois), soit plus tard (entre 1 et 3 mois).

La technique a déjà été abordée par ailleurs ici ou là.

Un essai clinique, publié dans Am J Gastroenterol, mené de manière rétrospective aux Etats Unis et au Canada (dans des centres réalisant au moins 80 TMF par an), a tenté de déterminer les facteurs susceptibles de prédire la survenue d’un échec (chez 328 patients (sur 2 centres)) et a validé le modèle sur un troisième centre (chez 134 patients).

Les taux de d’échec relevés étaient dans les 2 centres de l’ordre de 18,6% pour les échecs précoces, et de 2,7% pour les échecs tardifs.

Les facteurs indépendants retrouvés étaient :

• Une indication dans les formes sévères et compliquées
• Le fait que le patient soit hospitalisé pour recevoir la TMF plutôt que réalisé chez lui,
• Le nombre d’hospitalisation lié à l’infection, avant la TMF ; plus ce nombre est grand, plus le risque est élevé (augmentation de 43% du risque)

D’autres facteurs n’ont pas été retrouvés en relation avec un risque d’échec, notamment :

• Les modalités de préparation et de conservation (frais ou congelé) des selles
• Les modalités d’administration, par voie haute (sonde naso jéjunale) ou basse (lavement)
• Le choix du donneur : universel (volontaire) ou à proximité du patient (famille ou amis proche)

La mise en évidence de ces facteurs et d’un modèle a permis de caractériser les patients en fonction d’un score de risque (entre 0 et 13) et d’évaluer ce modèle sur un autre centre. Pour établir ce score de risque, il faut additionner :

• 5 points si l’indication est dans les formes sévères et compliquées,
• 4 points si le patient soit hospitalisé pour recevoir la TMF,
• 1 point par hospitalisation lié à l’infection, avant la TMF

Ainsi il a été retrouvé qu’un patient classé comme à haut risque (score de risque au moins de 3) présente un tiers de risque de récidive.

Deux préparations faites à l’hôpital dans le numéro de février 2016 des Dossiers du CNHIM

Le numéro de février 2016 du Dossier du CNHIM porte sur deux préparations réalisées à  l’hôpital :

• une solution d’acides aminés développée par l’AGEPS (AP-HP), dans le traitement de la leucinose, une maladie métabolique rare. La formule du médicament (un mélange d’acides aminés) est celle du vaminolact° mais sans acides aminés ramifiés (L-leucine, L-isoleucine et L-valine).
• la transplantation du microbiote fécal  (déjà abordée par ailleurs) : la suspension administrée a un statut en France de préparation. Le dossier fait le point sur l’utilisation de ce médicament dans les infections à Clostridium difficilae.

Chaque dossier refait un point complet et actuel sur la pathologie à traiter et sur les aspects pharmaceutiques liés à la préparation.

Transplantation du microbiote fécal : des données complémentaires sur la congélation des selles

Chaque individu contient 1,5 kg de bactéries vivant dans son intestin ! plus de bactéries que de cellules humaines !

Ces bactéries vivant en équilibre, dénommés dans leur ensemble la flore bactérienne ou microbiote, jouent un rôle majeur (dégradation d’aliments, fabrication de nutriments) dans l’organisme. Dans certaines maladies, cette flore est en déséquilibre.

La transplantation du microbiote fécal (TMF) consiste à transférer une partie de la flore contenue dans le tube digestif d’un donneur sain, à un patient malade présentant un déséquilibre de cette flore, et/ou dans un objectif de la modifier.

 

Cette technique est indiquée, d’après les recommandations européennes (Grade AI) (Debast 2014) et Nord-Américaines, en soins courants, comme technique de prise en charge dans les cas de récidives multiples d’infection à Clostridium difficilae. Ces recommandations s’appuient sur une étude randomisée contrôlée versus vancomycine, arrêté prématurément, au vu de l’effet spectaculaire de la technique (guérison de 93% vs vancomycine (Van Nood 2012)).

Par ailleurs, la TMF pourrait avoir un intérêt thérapeutique dans d’autres cibles potentielles (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), le portage de bactéries multirésistantes, les troubles fonctionnels intestinaux, l’obésité, les maladies métaboliques et même dans certains désordres neuropsychiatriques (autisme)).

En mars 2014, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a défini à l’occasion d’essais cliniques débutant en France et utilisant la TMF, le cadre technique et réglementaire de ce traitement (ANSM, 2014). Comme les États-Unis, la France le considère désormais comme un médicament. La conséquence pratique est que la préparation des selles qui vont servir pour la transplantation de microbiote fécal doit être effectuée sous responsabilité pharmaceutique, dans une pharmacie d’hopital, dans des locaux et avec du personnel pharmaceutique.

Par ailleurs des recommandations pour la pratique courante, portées par les sociétés savantes de gastroentérologie, d’infectiologie et par l’académie de pharmacie ont été récemment émises, au travers du groupe français de TMF.

Ainsi soit les selles d’un donneur sont préparées et employées dans la foulée (comme cela a été fait dans les premiers essais), soit elles sont congelées, et décongelées au moment de les employer ce qui facilite fortement le circuit et l’organisation.

La comparaison de ces deux technique a fait l’objet d’un essai clinique randomisé mené chez 232 patients dans 6 centres canadiens. Les résultats ont été publiés dans JAMA, l’une des plus grandes revues médicales. L’essai clinique n’a pas montré de différence d’efficacité notable entre la transplantation de selles fraîches ou préalablement congelées.