EuPFI 2021 (13° edition) : consortium européen de recherche clinique chez l’enfant (C4C) et COVID-19

Dans le cadre du 13^ème congrès de l’EuPFI, une session de Saskia de Wildt (Radboud University Medical Center, Pays Bas) a porté sur le consortium européen de recherche clinique chez l’enfant Conect For Children (C4C), et son rôle dans le cadre du COVID-19.

Le C4C est une coordination européenne pour le montage des essais cliniques de haut grade, en lien avec les attentes et appuis des autorités. Cela représente 18 pivots nationaux (en France, PedStart (INSERM)), impliquant plus de 200 hopitaux, regroupant des experts de tous domaines.

Le C4C a œuvré à plusieurs essais cliniques de type « preuve de viabilité » (proof of viability) :

• 4 essais cliniques sont sponsorisés par l’industrie
• 3 ne le sont pas :
  • le paracétamol dans la fermeture du canal artériel
  • les corticostéroïdes dans la maladie de Kawasaki
  • le posaconazole chez les patients atteints de mucoviscidose

Les récents travaux publiés ont été présentés :

• « Connaissances actuelles, défis et innovations en pharmacologie du développement : le groupe des experts du C4C en combinaison avec le groupe expert de la société européenne pour la pharmacologie pédiatrique, périnatale et developpementale (ESDPPP) : le livre blanc » a été publié dans le British Journal of Pharmacology

• « Méthode à adopter pour le développement efficace de formulations pédiatriques basé sur un partenariat entre un groupe expert du C4C, des pharmacologues cliniques et des cliniciens : le livre blanc » a été publié également dans le British Journal of Pharmacology. Cet article propose l’utilisation d’un du concept de Quality Target Product Profile (pQTPP) (profil de produit cible de qualité) adapté à la population pédiatrique.

D’autres articles ont été soumis, sur les thématiques de la conception des études cliniques, les « omics« , la pharmacometrique, …

Concernant le COVID-19, le C4C s’est illustré par l’élaboration de recommandations dans ce contexte publiées dans Pediatric Research.

Le C4C a participé à la plateforme britannique de l’essai clinique RECOVERY, qui concernait à la fois les traitements contre le COVID-19, chez les adultes et les enfants, et qui était basée sur une approche de type faible risque.

En poolant les bases de données sur les essais cliniques, le COVID-19 a conduit à la mise en oeuvre de 113 essais cliniques, chez des enfants de 0 à 8 ans, impliquant 380 000 enfants. Le principal écueil relevé était l’absence de mention d’une implication des parents/public/patients dans ces essais cliniques.

Ainsi, l’essai épidémiologique impliquant l’International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium (ISARIC) avec le soutien de l’ONU, qui a impliqué près d’un million de participants, 42 pays, n’a lui non plus pas pris en compte l’implication des parents/public/patients.

EuPFI 2021 (13° édition) : médicaments pédiatriques en Asie

Photo de Lucky Trips sur Pexels.com

La problématique des médicaments chez l’enfant ainsi que la compilation de données cliniques dans ce domaine est mondiale, avec des disparités entre les régions du monde. Les médicaments dédiés en pédiatrie sont toujours manquants dans de nombreux champs, et les données cliniques dans cette population sont toujours liminaires, du fait d’une évaluation encore insuffisante.

Ainsi, concernant les nouveaux antibiotiques en développement dans le monde, 4078 essais cliniques sont recensés chez l’adulte, 76 essais entre 0 et 18 ans, 23 chez le nouveau né et 8 chez le prématuré…

La première conférence de l’EuPFI a porté sur les problématiques posées par les médicaments en pédiatrie dans 3 pays asiatiques, à savoir l’Inde, le Japon et la Thaïlande.

Il n’existe pas de réglementation commune en Asie, comme en Europe le réglement pédiatrique de 2007 portant sur les médicaments pédiatriques, ou le Pediatric research equity act (PREA) de 2003 aux USA.

Concernant l’Inde, Jeeson Unni, qui promeut le formulaire dédié aux médicaments en pédiatrie (soutenu par la société indienne de pédiatrie), appelé « IAP drug formulary« , équivalent indien du « BNF for children » britannique, a présenté un panorama des risques de mésusage des médicaments en Inde :

• 258 formulations différentes de vitamine D sur le marché indien ! des analyses sur l’un d’eux a retrouvé un surdosage de 4000 fois la valeur indiquée sur l’étiquette !
• l’absence de formulations dédiées, et la difficulté de prise en compte de grandes variations de poids (de 0,5 à 5 kg), qui posent le probleme de l’adaptation du volume (et sa précision)
• l’absence de formulations dédiées : doxycycline, linazolide, cloxacilline, levofloxacine, clindamycine, …
• des risques associés aux excipients : présence d’alcool benzylique dans les injectables et solutions endotrachéales (doses entre 99 et 234 mg/kg/j), d’alcool,…

Jumpei Saito, pharmacien hospitalier à Tokyo a présenté les problématiques et caractéristiques au Japon. Ainsi la forme majoritaire au Japon reste la poudre de médicament (en multi-particulates (granules fins ou granules)), pesés en totalité avec ajout éventuel d’excipients pour améliorer la fluidité.

Cette poudre est ensuite répartie en dose unique, en sachet, automatiquement par une machine dédiée, qui permet aussi l’étiquetage avec les mentions relatives au patient.

Les formes liquides sont encore rares au Japon (5 à 7% des formes orales).

Une activité de préparation des médicaments (compounding) reste soutenue. L’évaluation de l’acceptabilité de certaines formes galéniques innovantes développées a pu ainsi être présentée.

En Thaïlande, les problématiques restent du même ordre. il n’y a pas de réglementation spécifique relative aux médicaments pédiatriques, et les antibiotiques peuvent être acquis sans ordonnance. De ce fait cela conduit à un mésusage important, par exemple la sur-utilisation des antibiotiques pour les infections des voies aériennes supérieures.

De nombreux médicaments sont encore vendus hors des pharmacies, et les cliniques privées ont une tendance à prescrire de nombreux médicaments, qui ne semblent pas toujours adaptés (absence de dispositifs doseurs dédiés).

Certains principes actifs ne sont pas formulés spécifiquement pour la pédiatrie dans ce pays (sildénafil, oméprazole, érythromycine, prednisolone,…). des préparations réalisées par des pharmaciens sont réalisés, sans responsabilité clairement définie, et sans données de stabilité ou d’efficacité.

Les suppositoires sont peu utilisés en Asie (en sédation au Japon) et les formes innovantes, peu développées.

Sofosbuvir (SOVALDI°) ou la santé hors de prix : LE (début du) scandale !

Photo de energepic.com sur Pexels.com

Dans un récent ouvrage, « La santé hors de prix : l’affaire SOVALDI » (RAISONS D’AGIR Editions), Olivier MAGUET, membre de l’ONG Médecins du Monde déconstruit et explique comment un traitement novateur, celui de l’Hépatite C, découvert dans une Université, a conduit à coûter à la Société 84 000 euros par patient !

L’auteur présente dans une première partie comment un médicament, originellement découvert par un universitaire de Cardiff, P. Perrone, a été racheté et développé par une start up, Pharmasset, qui l’a revendu à prix d’or (10 milliards de Dollars !!) à une firme pharmaceutique, qui a également pu en récupérer plus de 60 milliards de Dollars !

Les dépenses publiques massives engendrées par ce médicament ont conduit aux USA à une enquête menée par les sénateurs Wyden et Grassley. Cette enquête a permis de révéler au public et faire toute la transparence sur la définition du prix, bien loin de son coût de développement et de recherche, mais davantage dans une stratégie du maximum de profits possible, défini au travers d’échanges avec les Key Opinion Leaders et décideurs publics accessibles de chaque pays.

L’auteur évoque aussi les idées fausses, définies par la firme, du coût lié au gain pour la collectivité, et la course au brevets, sous couvert de course à l’innovation, avec toutes les dérives associées (les patent trolls, la titrisation, …).

L’ouvrage se termine sur la faillite et le renoncement des Etats, notamment de la France qui a renoncé à mettre en application la licence d’office dans le cas du SOVALDI, mais aussi dans le cas de tous ces nouveaux traitements avec des prix non soutenables pour la collectivité.

Un ouvrage indispensable, à mettre entre toutes les mains de tout professionnel de santé et citoyen préoccupé par les dérives, à l’heure de l’arrivée du ZolgenSMA (Deux millions euros l’injection, pourtant issu de la recherche publique et des fonds du Téléthon !) et de nombreuses biothérapies…

Structure et stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée dans International Journal of Pharmaceutics (en accès libre) présente les éléments relatifs à la structure et à la stabilité des vaccins COVID-19 à ARN messager (COMIRNATY° (Pfizer) et de Moderna).

Ces vaccins sont composés d’une combinaison d’ARN messager qui est protégé par des nanoparticules lipidiques.

Les auteurs font le parallèle sur l’interaction rencontré entre l’ARN interférant et les nanoparticules d’un médicament, le patisiran, commercialisé depuis quelques années, dans l’amylose à transthyrétine.

Une partie décrit les méthodes d’optimisation de la partie ARN pour promouvoir la traduction et la stabilité in vivo.

L’article décrit le type d’interaction entre le brin d’ARN et les lipides, le type d’organisation de l’ARN dans les particules, et toutes les méthodes d’analyse utiles, à la fois du brin d’ARN, de la particule lipidique, ainsi que de l’interaction.

La composition des nanoparticules lipidiques et des excipients (tampons) ainsi que des précisions sur les formulations sont fournies dans cet article très bien détaillée (type de lipides, …).

L’ARN messager et les particules lipidiques étant deux éléments fragiles, susceptibles d’êtres déstabilisés, tout comme l’interaction entre les deux, la fin de l’article se projette sur les moyens d’améliorer cette stabilité. Et finalement décrit ce qui est finalement le plus à risque de se déstabiliser : l’ARN messager.

Des clés sur la stabilité pour optimiser la conservation et le stockage sont fournies (lyophilisation, optimisation des excipients), notamment du fait de la proximité avec le PATISIRAN.

Liste des médicaments nécessitant un filtre pour l’administration et/ou la préparation

Des auteurs américains ont mis à jour en 2019 une liste des médicaments qui nécessitent un filtre soit pour l’administration, soit pour la préparation, selon la FDA (agence américaine du médicament), selon les informations du résumé des caractéristiques du produit.

Les éventuelles conséquences ou intérêt de la filtration ne sont pas évoquées dans l’article.

Comment réduire la contamination aux cytotoxiques dans les services de soins : à propos d’une étude sur les dispositifs de sécurisation de l’administration

Photo de Ivan Samkov sur Pexels.com

L’équipe de Saint Priest en Jarez a mené une étude (CONTAMOINS) avant/après au sein de sa structure en hopital de jour d’oncologie pour vérifier si l’implémentation de dispositifs de sécurisation de l’administration (DSA) réduisait l’exposition aux cytotoxiques sur les gants des soignants.

Ces dispositifs de sécurisation réduisent l’exposition au moment de la déconnexion du cathéter et au moment du rinçage des lignes de perfusion. L’efficacité de tels dispositifs est peu étayé dans la littérature (2 études).

Le dispositif évalué est celui de chez CAIR.

L’étude de la contamination sur les gants était réalisé par le dosage de 10 cytotoxiques différents. Ainsi 60 échantillons ont été analysés.

L’analyse d’un éventuel surcout était également réalisée.

La pratique avec les dispositifs a conduit à une baisse de la contamination de 58 à 15%.

Il est retrouvé une baisse de la contamination en cyclophosphamide et pemetrexed, mais pas en irinotécan (lié à une contamination croisée dans le service a priori).

Parmi les différents paramètres évalués, l’ajout de ces DSA est l’élément qui concourt le plus à une réduction de la contamination. Le surcout estimé est de 0,57 euros. Les autres paramètres (rythme de changement de gants, etc.) n’ont pas été significatifs.

Administrer des médicaments chez des patients avec une sonde de nutrition entérale : revue de la littérature

Une revue de la littérature publiée récemment s’intéresse à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale.

L’auteur présente successivement la problématique de la biodisponibilité lors de l’administration des médicaments dans ce cadre et les bonnes pratiques concernant la préparation et l’administration.

Ainsi il est rappelé que pour la problématique de la biodisponibilité, l’impact du ralentissement de la vidange gastrique comme rencontré chez les patients avec une maladie critique, ou la séparation de phase de la nutrition entérale dans l’estomac est peu décrit en ce qui concerne l’absorption des médicaments. Ainsi le volume, la composition peut varier chez des patients à jeun ou non et cela, mais aussi le broyage ou la dispersion dans un faible volume de liquide peut impacter significativement l’effet thérapeutique recherché.

L’impact de l’absorption digestive des médicaments chez des patients avec un by-pass gastrique commence à être étudié.

Des données d’interaction entre les médicaments et la nutrition sont également fournies. Il est rappelé que la FDA demande de fournir des données d’absorption d’un nouveau médicament suite à la prise d’un repas de 800-1000 kcal dont 50% d’énergie provenant de lipides. Cependant la modification de la composition du repas « standard » peut avoir un impact différent sur l’absorption, comme cela a été montré avec le ziprasidone.

L’utilisation des systèmes de classification des molécules en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité, comme le BCS, peut aider à connaître l’impact d’un repas sur la biodisponibilité : celle-ci augmentée pour une molécule de classe 2 dans la BCS, diminuée pour un classe 3, et pas d’effet pour un classe 1. Les données sont contradictoires pour des molécules de classe 4.

Les erreurs potentielles liées à la problématique des médicaments administrés chez un patient disposant d’une sonde de nutrition entérale sont détaillées. Des propositions de bonnes pratiques sont présentées, sur les différentes phases : prescription, revue de médication, préparation du médicament pour la voie entérale (en fonction de la forme pharmaceutique, en sirop, solide (ainsi le broyage peut conduire à la génération d’un aérosol conséquent, potentiellement (>1 000 000 particules par mètre cube), …), dilution (avec proposition d’une équation), administration, et interaction entre la nutrition entérale et le médicament.

Les problématiques pour des molécules dédiées sont également présentées : anti-épileptiques (carbamazépine, phénytoïne), antibiotiques (azithromycine, quinolones, dolutegravir, plaquenil, isoniazid, voriconazole), lévodopa et warfarine, ainsi que divers médicaments (IPP, …).

Forme buvable de nicardipine

Photo de samer daboul sur Pexels.com

La nicardipine est le principe actif contenu dans la spécialité LOXEN°, qui n’existe pas sous une forme adaptée pour l’utilisation en pédiatrie, ou chez les patients présentant des troubles de déglutition.

L’équipe de la pharmacie du CHU de Rouen a développé une formulation d’une forme buvable de nicardipine dosée à 2 mg/mL et a publié des informations relatives à cette forme buvable.

Le principe actif a été formulé dans le véhicule INORPHA, avec adjonction de polysorbate pour aider à la mise sous forme liquide. Il n’a pas été possible d’obtenir de forme satisfaisante visuellement, lors du recours à la gamme ORA ou SYRSPEND.

Ce principe actif est connu comme étant peu soluble dans l’eau et sensible à la lumière.

La stabilité de la forme liquide de nicardipine a été prouvée au moins 90 jours quand stocké à température ambiante ou à +2-+8°C, à l’aide d’une méthode indicatrice de stabilité, avec recours à l’HPLC couplée à la spectrométrie de masse. L’absence de contamination microbiologique a également été démontrée.

L’uniformité de teneur à 3 niveaux d’un flacon multi dose a été démontrée lors de prélèvement de 2,5 mL, avec ou sans agitation. Des essais de mise en seringue buvable de 3 mL ont également démontré l’intérêt de ce conditionnement l’uniformité du remplissage.

Des données de biodisponibilité, d’efficacité et de sécurité d’emploi auraient encore besoin d’être collectées pour mieux connaitre ce nouveau médicament.

Stabilité des collyres de vancomycine à 50 mg/mL

Photo de Michael Morse sur Pexels.com

Une équipe américaine a publié dans le journal Pharmaceutics une étude concernant la stabilité des collyres de vancomycine. Ces collyres sont utilisés, souvent en association, dans le traitement des kératites et atteintes oculaires, notamment liées à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. La vancomycine engendre peu de résistance comparativement à d’autres molécules, mais il n’y a pas de formulation industrielle, engendrant la nécessité de réaliser des préparations de collyres, notamment en pharmacie hospitalière.

Les auteurs se sont intéressés à l’impact du solvant (sérum physiologique, PBS ou BSS) et du mode de conservation (à température ambiante ou à +2-+8°C) dans la stabilité de la préparation à 50 mg/mL. Ils se sont intéressés au dosage, mais également à l’efficacité microbiologique, selon la pharmacopée américaine.

A noter qu’en fonction du solvant employé pour la préparation, le pH était différent.

Ainsi il est retrouvé un trouble quand le collyre est réalisé dans le PBS, mais il n’est pas retrouvé de différence dans la concentration (sauf pour PBS à température ambiante), et dans l’efficacité antibiotique, jusque 1 mois après préparation. Il n’est pas identifié de produit de dégradation sur les chromatogrammes.

Le type de conditionnement employé n’est pas détaillé, et le procédé (par filtration stérilisante) n’est pas précisé.

Contrôle qualité des chimiothérapies par UV Raman : comparaison à la chromatographie

Les chimiothérapies sont reconstituées de manière centralisée dans les pharmacies des hopitaux, afin de réduire l’exposition des soignants aux produits, et pour permettre une meilleure gestion des restes de flacons (reliquats). Ces reconstitutions sont adaptées à chaque patient, en terme de dose, en fonction de son poids, etc,…

Pour améliorer les modalités de préparation il est essentiel de réaliser des contrôles sur chacune de ces préparations, afin d’identifier d’éventuelles erreurs de dose ou de principe actif. Plusieurs techniques de contrôle existent, et parmi les plus employées pour sa fiabilité et son caractère non invasif (réduisant la contamination), on retrouve la spectroscopie Raman couplée à l’absorption UV.

Peu de données existent comparant cette technique UV Raman, à d’autres techniques telles que l’HPLC-UV-DAD, qui est plus complexe à mettre en œuvre, basée sur la séparation des analytes.

Une équipe allemande a publié, dans le journal scientifique ABC, une comparaison de ces deux techniques réalisées sur une même poche de chimiothérapie. Cinq principes actifs chimiques ont été employés : 5-fluorouracil, cyclophosphamide, gemcitabine, irinotecan et paclitaxel.

L’analyse a porté sur 136 préparations, provenant de 45 hopitaux. Toutes les préparations étaient diluées dans du NaCl 0,9%. Pour l’HPCL les échantillons étaient diluées (dans du NaCl 0,9%), à la différence des échantillons destinées au Raman. Les résultats étaient présentés en incertitude (uncertainity), calculée comme la racine de la somme des erreurs au carré.

Les incertitudes entre les deux techniques étaient comparables pour le 5-fluorouracile, cyclophosphamide et gemcitabine, alors que des différences sont retrouvées pour l’irinotécan et le paclitaxel. Fortement concentrées, les solutions de ces deux principes actifs ont montré une viscosité plus élevée et une nette tendance à mousser, ce qui peut entraîner des problèmes pendant le processus d’injection par l’échantillonneur automatique.

Peu d’études comparatives ont été réalisées. Ainsi la technique par Raman-UV est dépendante de la composition de la formulation, et ses limites (notamment liées à la formulation et à l’éventuelle préparation de l’échantillon) doivent être prises en compte.