Ruxolitinib (JAKAVI°) à administrer dans une sonde entérale

Préparation de ruxolitinib au CHU de Lille

Nous avons été récemment sollicités pour aider à l’administration de ruxolitinib (JAKAVI°) chez un patient adulte en réanimation porteur d’une sonde entérale. Ce médicament peut être utile dans le traitement de la GVH aigue en seconde ligne, résistante aux corticoïdes ; il pourrait également être utile potentiellement dans un certain nombre de pathologies cutanées (dermatite atopique, vitiligo).

Un article de nos collègues de Necker nous a grandement aidé. En effet il a été étudié la réalisation d’une suspension buvable, quand des comprimés broyés étaient mélangés à un véhicule buvable Inorpha (INRESA°) pour obtenir une concentration de 2 mg/mL. La préparation finie est alors stable au moins 60 jours conservé au réfrigérateur ou à température ambiante. La préparation présente une osmolarité adéquate pour ce mode d’administration. Il est nécessaire de protéger l’opérateur qui réalise la préparation de la toxicité du principe actif par des équipements adéquats (boite à gants, …) dans un local dédié.

Cette molécule de BCS classe 1 est sensible à la lumière, d’où l’importance de conditionner la forme buvable dans un flacon de verre ambré. Ainsi certains produits issus de la photodégradation ont été récemment caractérisés par la même équipe.

Une méthode indicatrice de stabilité a été mise en œuvre. L’étude de dégradation forcée a montré que la molécule est difficile à dégrader en milieu acide.

La contamination microbiologique n’a pas été étudiée.

En interrogeant le laboratoire, il a été proposé la réalisation d’une préparation extemporanée pour l’administration dans une sonde, ainsi que des informations relatives à une administration quand mélangé dans un certain nombre de véhicules alimentaires (compote, grenadine, yaourt,…). Il semblerait que certains modèles de sonde ne soient pas compatibles, à moins que ce ne soit le matériau de la sonde (polyuréthane). Cela mériterait d’être étudié en tout état de cause.

Stabilité de formes buvables d’erlotinib, lapatinib et imatinib

Chez les patients incapables d’avaler ou dans des contextes d’adaptation de dose, les formes médicamenteuses solides (comprimés, gélules) ne sont pas toujours adaptés.

La réalisation de formes buvables par le pharmacien est parfois possible, à condition de disposer d’un mode opératoire et de données de stabilité sur la préparation réalisée. Cela permet d’améliorer la prise du médicament, l’observance pour le patient, la précision de la dose administrée, et parfois cela fait faire des économies à l’Assurance Maladie, pour des médicaments onéreux, permettant d’utiliser des portions de doses de médicaments pendant plusieurs jours, évitant les gâchis.

Des données récentes publiées dans le journal américain de pharmacie hospitalière (AJHP) permettent ainsi la réalisation de formes buvables  d’erlotinib, lapatinib et imatinib, trois anti-cancéreux utilisés par voie orale et pour lesquels il n’existe pas de forme buvable ; la préparation buvable est réalisée par la pharmacie à l’hôpital, à partir des spécialités médicamenteuses. En effet la préparation ne peut pas avoir lieu en officine car nécessité d’une protection du personnel qui réalise la préparation (hotte, …).

La base liquide à employer est Ora°, qui contient entre autre des parabènes (susceptibles de provoquer entre autre des allergies) et du sorbitol (susceptible de provoquer des diarrhées).

La préparation liquide d’erlotinib 10 mg/mL et lapatinib 50 mg/mL se sont avérées stables 28 jours à 25°C quand préparés dans un mélange orasweet/ora+.

La préparation liquide d’imatinib  40 mg/mL est stable 14 jours dans l’ora-sweet, également à 25°C.

Les auteurs ont même étudié des cycles de congélation/décongélation, pour évaluer la stabilité galénique.

Même si la stabilité est de 28 jours, il est nécessaire que le pharmacien adapte le volume pour éviter les pertes. La forme buvable de lapatinib s’avère collante et visqueuse sur les parois.

Comment standardiser au sein d’un état américain les concentrations des formes liquides orales fabriquées par les pharmacies pour les enfants ?

http://www.mipedscompounds.org

Une démarche de standardisation des concentrations des formes liquides orales fabriquées par les pharmacies pour les enfants a été menée au sein de l’Etat du Michigan.

Cette démarche a été initiée suite à une enquête qui a relevé qu’entre les pharmacies qui préparaient ces formes buvables pour les enfants, les concentrations étaient susceptibles de varier et qu’il n’y avait aucun référentiel pour guider les pharmaciens. Ainsi parmi 146 médicaments différents, 455 concentrations différentes étaient rapportées (avec de 1 à 9 concentrations différentes par médicament !). Pour la moitié des médicaments préparés sous forme liquide, 3 concentrations différentes étaient citées !

Le fait que l’enfant soit exposé à des concentrations variables entre l’hôpital et la pharmacie de ville, ou entre pharmacies de ville est susceptible de générer des sur- ou sous-dosages, car les parents non informés prélèvent alors un volume qui est similaire. Le médecin n’est pas toujours informé des variations entre la concentration. Des accidents potentiellement graves ont été décrits par exemple avec le flécainide, un anti-arythmique pour lequel il n’existe pas de forme adaptée chez l’enfant. Les auteurs ont décrit des accidents similaires au sein de l’hôpital, avec du baclofène préparé sous forme buvable, à des concentrations allant de 1 à 10 mg/mL.

L’article se concentre sur les modalités de standardisation. Pour chaque médicament concerné la gamme de dose a été déterminée à l’aide de Lexicomp pediatric° et neonatal Lexi-drugs°, analysée au regard des données de stabilité des formulations (d’au moins 30 jours), de la facilité de réalisation et de l’administration (avec des volumes cohérents) et pouvant correspondre à 85 % des pratiques. L’ensemble des concentrations proposée a été vérifiée par un comité de pédiatres et de médecins généralistes puis approuvée/promue par un ensemble d’associations de professionnels de santé de l’état de Michigan.

Un site web a été développé, avec l’ensemble des principes actifs :

www.mipedscompounds.org

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Pour chacun d’entre eux, une monographie décrit la concentration retenue et le mode opératoire avec des données de stabilité et des références bibliographiques.

De plus, il est retrouvé des informations comme un courrier type à adresser au médecin et aux parents pour indiquer le changement de concentration.

Une enquête d’acceptation par les pharmacies a été mise en œuvre quelques mois après la mise en œuvre (avec des taux encore bas), et les taux de consultation du site web sont également présentés.

Résumés EAHP 2015 sur la préparation

Le congrès de l’EAHP 2015 se déroule à Vienne en Autriche, du 16 au 18 mars.

Un certain nombre de résumés portaient sur la préparation et le contrôle à l’hopital :

• impact économique du développement de la préparation d’une suspension buvable de mercaptopurine à 50 mg/mL par rapport à la spécialité Xaluprine° en Espagne à Valladolid (ce qui serait interdit en France), avec une économie de 4263 euros pour 3 patients traités !
•  préparation de 2 seringues d’aflibercept à partir d’un flacon (toujours en Espagne) : amélioration de la sécurité d’emploi, de l’asepsie, et économie de 27 000 euros pour 25 patients traités !
• évaluation de l’efficacité et bonne tolérance de la préparation de rapamycine à 0,1% topique employée 2 fois par jour chez un enfant de 6 ans, ou dans un autre hopital à 0,4% chez 2 patientes (de 10 et de 46 ans) avec une sclérose de Bourneville
• efficacité et bonne tolérance d’une suspension buvable (250 ml of sodium bicarbonate 3.5 g, gentamicine 47 mg, hydrocortisone 58 mg, nystatine 3 000 000 UI et mepivacaine 50 mg) dans le traitement des mucites au sein d’une cohorte de 70 patients
• efficacité d’une préparation de solution d’ivermectine pour une hyper infection à Strongyloïdes administrée par voie basse (en lavement) chez un patient
• efficacité et sécurité d’emploi d’une émulsion (huile dans eau) topique de N-acétylcystéine à 10% et d’urée à 5% pour l’ichtyose lamellaire congénital (chez 2 patients) et ichtyose épidermolytique (chez 6 enfants) pour les lésions hyperkératosiques.
• évaluation des applications sur téléphone portable et sur tablettes, pour adapter les dosages en pédiatrie
• stabilité du ceftazidime générique (Mylan) en infuseur dans des conditions réelles pour des patients atteints de mucoviscidose
• recherche systématique des excipients favorisant un passage systémique du principe actif dans les spécialités topiques ; les mécanismes et substances impliquées (AL Sousa et al.) sont :

« Skin hydration increase (urea); reduction of the permeation barrier (amides, such as azone, used as solvents and that act through drug partitioning improvement); substances which pass through the stratum corneum (pyrrolidones, which affect hydrophilic and lipophilic drugs; surfactants, especially anionic or cationics, used as emulsifiers; small peptides which act by stabilising structural proteins in the skin; modifiers of the stratum corneum: essential oils, terpenes and terpenoids; fatty acid esters: isopropyl myristate, which may promote drug solubility in the skin); sulphoxides, such as DMSO; alcohols, fatty alcohols and glycols: particularly ethanol which can increase drug solubility and extract some of the lipid fraction from the stratum corneum. »

• Recherche des excipients dans les médicaments, ainsi que le traitement par mannose par voie orale, chez trois patients avec une intolérance héréditaire au fructose
• Evaluation du système de dosage de poudre Quantos° pour la fabrication de gélules pour la fabrication de gélules en pharmacie hospitalière, par rapport à un remplissage manuel de gélules.
• utilisation d’un blender pour améliorer le mélange de poudre et l’uniformité de dose pour la préparation de gélules en pédiatrie, sur un modèle avec de l’aspirine et amidon de maïs
• application de la résolution CM/resAP(2011)1 et analyse de risque sur les préparations injectables dans un hôpital espagnol ; à partir d’un modèle développé sur 15 préparations stériles, un niveau de risque est obtenu (sur une échelle de 3 niveaux) de manière à fixer la péremption.
• deux exemples d’application de la résolution CM/resAP(2011)1 et analyse de risque sur les préparations  en général : dans un hôpital italien (avec exemple de la manière dont cela peut orienter la formulation : exemple de la spironolactone sous forme de gélule et de suspension) et dans un hopital espagnol pour 62 préparations
• préparation de collyres de lidocaïne 4% pour petites chirurgies, en recours par rapport à l’association de spécialités tetracaïne 0,1% et oxybuprocaïne 0,4%. Le collyre de lidocaïne formulé a un pH proche de la neutralité et semble efficace, sans problèmes de tolérance dans le cadre de son utilisation dans un centre.
• évaluation de stabilité de seringues IV d’héparine préparées à la pharmacie hospitalières et autoclavées ; la mesure de l’activité de l’héparine selon les dernières mises à jour de la pharmacopée a été réalisée. L’ économie de cette production centralisée s’élève à 75 000 euros/an pour un seul hopital !
• évaluation de la stabilité de préparations topiques de sevoflurane (un anesthésique halogéné) dilué dans du DMSO (pour les ulcères vasculaires) : la préparation s’avère stable au moins 21 jours, sur le plan physique et chimique.
• évaluation des propriétés rhéologiques de gomme gellane (E418) en solution, un gélifiant et modificateur de texture, utile pour réaliser des préparations chez des patients ayant des troubles de la déglutition.
• présentation de la procédure de préparation de thioguanine buvable 40 mg/mL (suspension) à partir de comprimés, stable 30 jours.
• stabilité de génériques de piperacilline/tazocilline dans des poches de glucose au moins 44 jours à 5°C, après décongélation au micro-onde, rendant possible la préparation centralisée de ces poches à la pharmacie.
• évaluation en pratique clinique des modalités de préparation des injectables dans les services de soins pour organiser la préparation centralisée des injectables à la pharmacie : ainsi 20 molécules représentent 83 % des médicaments administrés en injectable.
• analyse de la préparation des patchs pour les tests allergologiques dans un hopital espagnol, concluant en la nécessité de bâtir une standardisation des modalités de préparation.
• évaluation de la qualité des préparations de nutrition parentérale réalisées en service de soins en néonatologie à Lausanne : les préparations étaient stériles et apyrogènes mais des écarts en termes de concentration de glucose ou d’électrolytes étaient fréquemment retrouvées.
• Evaluation de la stabilité et caractérisation de préparation de pastilles sans sucre de nystatine-lidocaine à destination de patients ayant une mucite, par une équipe portugaise.
• Etude de stabilité pendant 60 jours d’une suspension buvable d’amiodarone à 20 mg/mL dans le véhicule complexe SYRSPEND, par l’équipe de Rennes.
• Etude de stabilité pendant 60 jours d’une suspension buvable d’oxybutynine à 5 mg/mL dans le véhicule complexe SYRSPEND, par l’équipe de Rennes.
• Etude de stabilité pendant 15 jours au réfrigérateur d’une suspension buvable de capecitabine à 500 mg/5 mL dans le véhicule complexe ORA PLUS/ORA SWEET.
• Évaluation de l’utilisation de collyres de sérum autologue chez 70 patients suivis dans un hôpital espagnol.
• Utilisation de thiosulfate de sodium dans la nécrose cutanée par traitement par calciphylaxie chez une femme par 3 voies d’administration : par voie intraveineuse, par voie intra-lésionnelle ou par voie topique à 10%. Dans tous les cas, il a été rapporté une amélioration sans effet indésirable.
• Utilisation de thiosulfate de sodium à 10% en crème huile dans eau pour le traitement de calcinose cutis, chez 2 nouveaux nés prématurés.
• Evaluation de l’efficacité d’un sirop de Propranolol à 2 mg/mL pour les angiomes de la peau chez 23 patients.

 

Réfractométrie pour le contrôle des préparations à l’hopital : applicabilité

Un article récent dans le journal Eur J Pharm Sci décrit l’utilisation de la réfractométrie dans le contrôle des préparations réalisées à l’hopital.

Cette technique a l’inconvénient de ne pas être spécifique à un composé, mais présente l’avantage d’être rapide à mettre en oeuvre et d’être peu coûteuse. Son utilisation est décrite pour les contrôles qualité de solutions nutritives (dont la nutrition parentérale) ou d’anti-malaria ou de mélanges d’anesthésiques.

Les auteurs ont testé l’utilisation de cette technique pour le contrôle de plusieurs types de préparations : solutions binaires, solutions plus complexes, formes liquides de type émulsions ou suspensions. Une modélisation a été mise en oeuvre pour établir une équation pour déterminer l’index de réfraction optique.

La réfractométrie a été comparée à l’HPLC (pour des préparations d’acide folique et de tolazoline) et la méthode de complexométrie (pour le chlorure de magnésium).

Les solutions testées étaient à base de chlorure de sodium, chlorure de magnésium et benzoate de sodium ; pour les solutions plus complexes : tolazoline, clonidine, L-thyroxine sodium et lugol ; pour les dispersions, étaient testées suspension de sulfamethoxazole, une suspension de lidocaïne et de diphenhydramine, des émulsions de betamethasone et de chlorhexidine.

La réfractométrie s’est montrée intéressante pour des solutions simples et relativement concentrées. Une équation de manière a déterminer l’index de réfraction a été établie pour la solution de clonidine.

 

Médicaments administrés par voie orale aux enfants hospitalisés : expérience d’1 an dans un hôpital français

Nos collègues lyonnais ont relevé dans une étude les médicaments administrés per os (par voie orale) aux enfants hospitalisés durant 1 année dans un hôpital ; cela représente l’analyse de 117665 doses administrées chez 1998 enfants (57% du total des doses administrées). Ils ont analysé ces consommations en fonction de l’âge de l’enfant (dans les groupes [0 à 27 jours] « term newborn infant » ; [28 j à 23 mois] « infants » ; [2-11 ans] « children » ; [12-15 ans] ou adolescents.

Que savait-on ?

Un médicament est dit approprié pour la pédiatrie s’il est sans risque (sans excipient toxique), bien toléré, facile à utiliser, transportable, et avec un dosage adapté.

Réduire le nombre de manipulation et respecter le mode de vie de l’enfant pourrait améliorer l’acceptabilité et l’observance.  Aussi le gout et l’odeur, le volume de liquide ou la taille des formes à avaler, et la fréquence de dosage influencent aussi l’observance.

Qu’a permis d’apprendre cette étude ?

Les 5 médicaments les plus administrés étaient le furosémide, les mélanges multivitaminiques ADEC, le paracétamol, l’esoméprazole et l’acide ursodesoxycholique.

Les formes liquides étaient les plus utilisées avant 6 ans, et encore largement employés après 6 ans (un tiers des doses !). Les formes liquides prêtes à l’emploi représentent quasiment 58% des doses, les solides à reconstituer (poudre, granules, comprimés effervescents), 14,5% et les formes solides 28%.

Parmi les formes fabriquées par la pharmacie, le captopril en solution était le 9ème médicament sous forme buvable le plus employé chez le nouveau né à terme, et le spironolactone en solution le 4ème médicament sous forme buvable le plus employé chez le nourrisson.

Les gélules fabriquées par la pharmacie de l’hopital et citées étaient le propranolol, l’hydrocortisone, l’amlodipine, l’amiodarone, le bumétanide, le carbonate de calcium et le benzoate de sodium. Ces gélules préparées étaient particulièrement employées chez le nouveau-né à terme et le nourrisson.

Ces médicaments fabriqués par la pharmacie de l’hôpital (en l’absence de spécialité industrielle convenable) représentent 12% des médicaments administrés en pédiatrie. 

Formes buvables : l’ouvrage de référence en langue française mis à jour !

Pour tous les pharmaciens intéressés et concernés par la problématique de fabriquer des formes buvables à partir de comprimés ou de poudres de matière première (pour les enfants, pour les patients ayant des troubles de déglutition, porteurs d’une sonde), une nouvelle édition de l’ouvrage de référence « préparations orales liquides en pédiatrie » de Joël SCHLATTER est disponible dans les librairies et sur les sites en ligne (par exemple sur le site de l’éditeur).

La nouvelle édition a été fortement améliorée et de très nombreuses monographies (dorénavant plus de 90 !) ainsi que plus de 200 formulations buvables sont décrites, avec la référence bibliographique correspondante, pour aider à fabriquer et à contrôler. Les chapitres introductifs de réglementation, sur les aspects techniques, les erreurs médicamenteuses et les excipients à effet notoires sont très bien rédigés et référencés. A ma connaissance le meilleur ouvrage en langue française sur le sujet !

Un incontournable !

Forme buvable de glibenclamide pour traiter le diabète néonatal permanent

Des auteurs argentins ont réalisé la formulation de formes buvables de glibenclamide.

Le glibenclamide est utile dans le traitement du diabète (diabetes mellitus) néonatal permanent, une forme rare de diabète présente au cours des 3 premiers mois. il serait possible d’utiliser des antidiabétiques oraux, de type sulfonylurée, dans le cadre de ces prises en charge, plutôt que de l’insuline.

les auteurs ont comparé la stabilité de suspensions buvables obtenues à froid :

• soit à partir de comprimés de glibenclamide, avec un véhicule constitué de gomme xanthane
• soit à partir de glibenclamide matière première, avec un véhicule contenant du carboxyméthylcellulose sodique, de la glycérine, du sorbitol, de l’acide citrique (pH autour de 4,8) et du propylène glycol

Les deux formulations liquides contenaient des parabens.

Le choix de la  forme suspension permet de réduire le gout désagréable du glibenclamide, qui est par ailleurs faiblement soluble dans l’eau.

La stabilité de la molécule dans la forme buvable a été évaluée grâce à une méthode indicatrice de stabilité pendant 90 jours, à 4 conditions : 4°C (réfrigérateur), 25°C et 40°C (c’est en Argentine, pas à Lille !!).

La « resuspendabilité » (après agitation vigoureuse) a été évaluée, avec une homogénéité retrouvée satisfaisante. Aucune contamination microbienne n’est survenue au cours des 90 jours d’évaluation. La couleur et l’odeur n’ont pas été modifié.

Au microscope la suspension obtenue à partir de comprimés présentait des particules plus grosses et irrégulières que celle obtenue à partir de poudre de glibenclamide.

Les Bonnes Pratiques de Préparation en France recommandent de préparer dans la mesure du possible, à partir de poudre de principe actif. Ce travail permet aussi la préparation dans le cas où le glibenclamide n’est disponible qu’à partir de comprimé.

Par ailleurs, ce travail rappelle qu’il est possible de réaliser des suspensions, sans utiliser des excipients complexes, mais avec des parabens !